RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一，发现至今已超过40年，一度被认为是“不可成药”靶点。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，大约占85%。RAS原癌基因编码细胞内鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，属于GTPase家族。RAS GTPases通过响应细胞外信号，在结合GTP的激活状态（ON）与结合GDP的失活状态（OFF）之间循环转换，激活态KRAS调节多个下游信号级联，促进癌细胞增殖、存活和转移[1]。
流行病学显示，KRAS突变在NSCLC中大约占13%，在结直肠癌中大约3%-5%，在其他实体瘤中大约占1%-2%。一项超4万例中国KRAS突变亚型分析显示KRAS G12C约占KRAS突变的30%。
近日，礼来在第112届美国癌症研究协会年会（AACR2021）公布了新一代KRAS G12C抑制剂LY3537982的临床前活性数据[2]：LY3537982在KRAS G12C突变的H23、H358肺癌细胞系中展现了较高的靶标抑制活性，IC50分别为1.04 nM和1.16 nM。
在具有KRAS-G12C突变的多种异种移植或患者衍生的异种移植（PDX）模型中，LY3537982在3-30 mg/kg QD或BID下显示出从明显的肿瘤生长抑制到使肿瘤完全消退的一系列抗肿瘤活性。
LY3537982作为一种高效的共价抑制剂，在KRAS G12C突变H358细胞中，抑制活性（IC50）较Sotorasib(AMG 510)和Adagrasib，至少提高了10倍以上；LY3537982的临床靶标占有率有望超过90％，同样优于Sotorasib和Adagrasib。
正如KRAS通路机制中所描述，RAS GTPases通过响应细胞外信号，在结合GTP的激活状态（ON）与结合GDP的失活状态（OFF）之间循环转换，激活态KRAS促进癌症进展。LY3537982表现出了强大的靶标占有率（＞90%），相较于Sotorasib和Adagrasib可以说是具备了潜在的临床优势。本次披露的数据显示，Sotorasib和Adagrasib的靶标占有率低于70%，说明仍然存在KRAS信号通路的激活，加上潜在的后续耐药突变（如Y96D）、肿瘤细胞的适应性或其他机制，似乎解释了Sotorasib和Adagrasib临床有效性不能持久的部分原因。不过，LY3537982强大的靶标占有率能否促进临床活性的进一步提升，仍有待临床研究确认。
2019年，礼来首个KRAS G12C抑制剂LY3499446开启临床研究，后传因安全性问题而终止，LY3537982的First-in-human研究计划于2021年开展。不过，就整个KRAS赛道而言，似乎礼来已经落后较多。Sotorasib在去年底已经提交上市申请，PDUFA日期为2021年08月16日，有望成为首个获批上市的KRAS靶向药物。
全球已提交IND的KRAS G12C抑制剂
因此，想要形成后发优势，LY3537982的高活性能否转化为临床获益，将至关重要。根据WCLC2020大会披露的数据，Sotorasib治疗KRASG12C 突变NSCLC的ORR为37.1%，Adagrasib在有效评估人群中的ORR达到了45%。
当然，作为几十年的“不可成药”靶标，这些关于KRAS的突破性进展都非常令人惊喜，特别是Sotorasib有望作为首个靶向KRAS小分子抑制剂在今年获批上市。不过，目前临床在研的Kras G12C项目几乎全部为KRAS G12C（OFF）抑制剂，并不是直接抑制激活态的KRAS蛋白，只算一种迂回策略。相比之下，Revolution Medicines公司正在积极探索靶向KRAS G12C（ON）的抑制剂，本届会议上也有相关研究披露，期待KRAS G12C（ON）抑制剂的更多突破。理论上，KRAS G12C（ON）抑制剂或许能够带来更直接的临床获益，但开发难度似乎也更大。
可以说，LY3537982为KRAS G12C抑制剂后续玩家订立了新的参赛标准，无论是靶标活性还是占有率上，都较Sotorasib和Adagrasib有了极大的提升。未来，一定还会有KRAS G12C抑制剂进入临床，在解决了“不可成药”之后，临床有效性的比拼势必将会开始。在单药治疗之外，KRAS G12C抑制剂与PD-1、SHP2等多种创新机制的药物联用成为趋势，也在一定程度上说明，目前的KRAS G12C抑制剂在解决这个几十年的“不可成药”靶标上，仍然存在改进空间。
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