4月22日，复宏汉霖公告宣布其重组抗PD-1人源化单克隆抗体斯鲁利单抗（HLX10）的上市申请已获国家药品监督管理局正式受理，并公示拟纳入优先审评审批，用于经标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤患者。
在此之前，复宏汉霖曾于3月28日宣布斯鲁利单抗针对经标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型或错配修复缺陷型实体瘤的Ⅱ期临床达到主要终点。斯鲁利单抗此次凭借该项II期研究提出附条件上市申请，是国内首个针对高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤适应症提交上市申请的PD-1单抗药物。
DNA错配修复（MMR）指通过识别和修复碱基错配以及复制和重组过程中生成的DNA的插入/缺失，是维持基因组稳定性的关键修复过程。MMR缺陷（dMMR）与全基因组尤其是简单重复DNA序列的区域（称为微卫星）的不稳定性与突变的逐步积累有关，高度微卫星不稳定（MSI-high，MSI-H）是一种超突变表型，允许突变迅速累积，通过在负责维持功能性DNA修复、凋亡和细胞生长的途径中选择促癌突变而导致肿瘤发生[1-2]。
参考资料[2]
目前，尚无权威机构披露中国MSI-H/dMMR精准流行病学数据。一项文献荟萃分析（meta-analysis）显示[3]，针对国内常见的结直肠癌（CRC）、胃癌（GC）、食管癌（EC）和卵巢癌（OC）患者群体，32项研究（12341名受试者）中，MSI-H/dMMR合并发生概率估计为14.1%（12.2-16.1%）。其中，CRC中发生MSI-H的概率为13.7％（10.2-17.6％），dMMR为14.6％（12.3-17.1％）。
同时，研究者指出，这是首次全面整合已发表研究评估中国肿瘤患者中MSI-H/dMMR突变概率的meta分析，并认为中国癌症患者的MSI-H/dMMR突变可能与西方人群相似。而国外一项涉及32个瘤种，超万例测序结果表明，子宫内膜癌、胃腺癌、宫颈癌、神经内分泌肿瘤和肝细胞癌等肿瘤中，更易携带错配修复缺陷型，而且早期肿瘤中更常见[4]。
当前，国内已经上市8款PD-1/PD-L1药物，其中4款为国产PD-1抗体，这个赛道的激烈竞争已经充分反应在各个玩家的适应症布局、医保谈判价格、产能、商业团队招募等各个维度的比拼上。
作为后来者，斯鲁利单抗选择了差异化的适应症开发策略，将高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤作为首发之战。目前，全球仅有Keytruda一款PD-1药物获准用于MSI-H实体瘤，不过该适应症在国内仍处于临床开发阶段。国内市场上，只有思路迪/先声药业开发的PD-L1单抗药物恩沃利单抗在去年12月提交针对MSI-H/dMMR晚期实体瘤的上市申请，对于这样一个 “泛瘤种”细分赛道，复宏汉霖暂时取得一定的先发优势，未来也就有机会在这个适应症的医保覆盖上抢得先机。
来源：医药魔方NextParma
在MSI-H实体瘤之后，复宏汉霖的下一步上市计划是在2021年下半年向NMPA递交斯鲁利单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的上市申请。
对于国内的PD-1/PD-L1玩家，竞争白热化已是不争的事实。差异化的竞争策略除了适应症的选择，也包括商业化路径的选择。尤其国产PD-1单抗悉数进入国家医保谈判目录，融入能够承担高价创新药的全球市场竞争体系或者拓展更多国家的市场或是下一出路。
国产PD-1/PD-L1药物的出海也有不同策略。仅就斯鲁利单抗而言，复宏汉霖先后开展了单药或联合治疗的胃癌新辅助、肺癌、肝癌和结直肠癌等多个瘤种的全球多国家和地区临床试验。考虑到国际化，斯鲁利单抗在治疗胃癌、鳞状非小细胞肺癌和广泛期小细胞肺癌的研究直接采用国际多中心临床试验，已分别在中国、美国及欧盟等国家和地区获得临床试验许可，并在中国、土耳其、波兰、乌克兰、俄罗斯等国家及地区累计入组约2,000名患者，并推进至临床Ⅲ期阶段。可以说，斯鲁利单抗也是拥有国际临床数据较多的国产PD-1产品之一。
另外，为加速国际化进程，复宏汉霖在2019年与KG Bio达成合作，授权KG Bio拥有在东南亚10国开发和商业化斯鲁利单抗相关适应症的权利，为斯鲁利单抗的国际化开辟另一条路径。差异化的开发和商业策略有望帮助复宏汉霖在激烈的PD-1/PD-L1市场找到立锥之地。
随着国内创新药开发环境和政策改革，复宏汉霖也已经全面开启创新药研究。复宏汉霖将以斯鲁利单抗为先导，采取自研+引进的“内外兼修”的创新药开发策略。在内部，协同中美两地科研中心提高研发效率，强化转化医学能力，加速创新研发。不断优化单抗/双抗平台，依托在生物药领域积累的先进技术和丰富资源，先后布局涵盖HER2、EGFR、PD-L1、c-MET、DR4、S1 Protein of SARS-CoV-2、LAG-3等靶点的候选创新药，也在积极拓展创新靶点、双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等产品的布局，持续推动早期项目储备。此外，复宏汉霖新冠候选药物HLX71（ACE2-Fc融合蛋白）目前已获国家重点研发计划“公共安全风险防控与应急技术装备”重点专项新冠肺炎应急项目立项，并获得美国食品药品管理局(FDA)新药临床试验许可，目前已在美国完成I期研究首例受试者入组。
在外部，同步引入优质项目，增强产品靶点和种类多样性，与自主研发药物相互补充，进一步完善创新管线。3月29日，复宏汉霖宣布与润新生物就BRAF V600E抑制剂达成一项独家许可合作，复宏汉霖获得该产品在中国（包括香港、澳门和台湾地区）进行研究、开发、生产和商业化等的独家权利。该产品有望成为Best-in-Class的BRAF V600E小分子抑制剂，并且有潜力与复宏汉霖的EGFR、PD-1靶点的单抗产品产生协同效应，在多个癌症领域打造更优质的差异化创新产品组合。除BRAF V600E抑制剂，2020年复宏汉霖还从Chiome引入TROP2靶点项目，充分与自研药物形成补充和协同。
随着汉利康、汉曲优和汉达远商业化，以及未来更多的生物药获批及国际化进程，对复宏汉霖的商业化生产能力提出了更高要求。因此，在完善创新药开发的技术和平台、持续推动创新升级的同时，生产和商业化运营的产业链配置也在同步跟进。据悉，复宏汉霖徐汇基地的商业化总产能为20000升，已通过中国和欧盟的GMP认证，并计划2021年在该基地增加一条预充针生产线；加快推动松江基地（一）和松江基地（二）建设投产，以进一步满足公司产品的全球商业化生产需求。其中松江基地（一）已经完成24000万升的产能建设，开始进行临床样品的试生产，并完成了连续化生产中试车间的建设、调试及验证工作。松江基地（二）一期项目主要生产楼预计将于2021年完工投入试生产并开展相关验证工作。
随着汉利康、汉曲优、汉达远等几款生物类似药的成功商业化，以及成功打入以欧盟为代表的国际市场，复宏汉霖在生物类似药业务上的产业布局和商业化开发能力得到验证。同时，随着更多产品陆续商业化，包括已申报上市的贝伐珠单抗生物类似药HLX04、利妥昔单抗HLX01类风湿关节适应症和斯鲁利单抗HLX10，这些商业化的产品也为复宏汉霖带来了充沛的现金流，能够进一步反哺其创新药业务的布局和开发，公司整体运营会比较稳健。
创新药业务方面，复宏汉霖坚持“内外兼修”的创新策略，广泛探索产品间的互补和联用潜力，深挖自研产品价值，不断拓展疾病领域。相信随着这些举措的逐步落地，复宏汉霖也将开启新的企业篇章。
联系客服
