PD-1是活化T细胞中的一种抑制性受体,通过与配体PD-L1和PD-L2结合维持外周免疫耐受,但同时也有妨碍免疫系统杀死癌细胞的作用。靶向PD-1或其配体的阻断性抗体(免疫检查点抑制剂)已经彻底改变了癌症免疫治疗,但目前只有一小部分患者能产生持久的抗肿瘤响应,大多数患者仅出现短暂的响应或完全无响应。
为了寻找其他可能促进T细胞应答的分子,加州大学洛杉矶分校的癌症免疫学家Lili Yang团队研究了浸润小鼠黑色素瘤的T细胞的基因表达。令他们惊讶的是,这类T细胞具有异常高的单胺氧化酶A(MAO-A)基因活性。
5月14日,Yang的团队在Science Immunology上发表文章报道,证明将抗抑郁药MAO抑制剂(MAOI)与抗PD-1药物联合使用,比两种药物单独使用的效果更好,能在1个月内完全消除部分小鼠的肿瘤。
来源:Science Immunology
南加州大学的生物化学家Jean Chen Shih长期研究大脑中的MAO- A酶,最近也研究了该酶在癌症中的作用。她说:“这是首个表明MAO抑制剂具有这种作用的研究。新的联合疗法可以使那些对广泛使用的抗PD-1药物等检查点抑制剂无应答的癌症患者受益。”
MAO-A能分解大脑中多巴胺和血清素等提升情绪的神经递质。MAOA基因在很多年前就被标记为“战士基因”,因为一些男性体内低水平MAO-A活性与攻击行为有关。但是高水平MAO-A与抑郁症有关,因此在20世纪50年代,MAO抑制剂就作为抗抑郁药被开发出来。
尽管由于治疗抑郁症的新药副作用较少,MAO抑制剂如今的应用并不多,但它仍然是一种获批药物,这让研究人员感到兴奋,因为这意味着它们可以很快被用在癌症患者身上,进行试验。“这让我们快马加鞭研究这个分子。” Yang说。
在这项研究中,实验结果显示与正常小鼠相比,在工程设计的免疫组织中缺乏MAO-A蛋白的小鼠中,肿瘤生长更慢(下图B–D),T细胞耗竭更少(下图I和J),并产生更多针对癌细胞的毒性分子(下图E–H)。
MAO-A缺陷小鼠肿瘤生长受到抑制,CD8 T细胞抗肿瘤免疫增强。(来源:Science Immunology)
给植入小鼠黑色素瘤或结肠癌细胞的正常小鼠注射3种MAO抑制剂(phenelzine、clorgyline和 moclobemide)会导致肿瘤生长更慢。
由于phenelzine(1961年获FDA批准上市)在美国是临床可用的,因此该药物被选择用于后续研究。将phenelzine与抗PD-1药物联合使用比两种药物单独使用的效果更好,在1个月内完全消除了一些小鼠的肿瘤。
MAO抑制剂治疗联合抗PD-1治疗在MC38结肠癌模型和B16-OVA黑色素瘤模型中的肿瘤治疗潜力。(来源:Science Immunology)
为了探索这些发现的临床相关性,Yang的团队搜索了黑色素瘤、结肠癌、肺癌、胰腺癌和宫颈癌患者肿瘤样本中的基因表达数据库。肿瘤MAOA表达更高的患者,其肿瘤浸润性T细胞较少,生存期短于MAOA表达量低的患者。
来源:Science Immunology
MAO-A酶分解血清素的作用似乎解释了它如何帮助肿瘤避开T细胞。T细胞会产生自己的血清素,帮助激活细胞攻击肿瘤细胞,而没有血清素,它们就会失去能量。
MAO-A调节CD8 T细胞自分泌血清素信号。CD8 T细胞中抗原刺激诱导的血清素合成/降解回路示意图,指出了可能的药物干预。ASE,asenapine(一种阻断大多数5-HTR的拮抗剂)。(来源:Science Immunology)
Yang希望这项研究可以激励临床研究人员测试价廉易得的MAO抑制剂与抗PD-1药物的联合使用。她的团队还指出,在癌症治疗方案中加入MAO抑制剂也可以缓解抑郁。
共同发现PD-1通路的分子免疫学家、哈佛大学的Gordon Freeman指出,这项发现是建立在良好科学基础上的非常有趣的结果。在临床试验中,抑制各种其他检查点的药物已经与抗PD-1药物联用,但这些昂贵的治疗方法并不是最佳的。他补充说,如果抗PD-1药物可以与便宜的MAO抑制剂联合使用,那才是真正的优势。
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