PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型）能参与调节肝低密度脂蛋白（LDL）受体的生命周期。研究发现，人体中PCSK9的功能获得性突变与家族性高胆固醇血症有关，而PCSK9的功能丧失性突变则会导致LDL胆固醇浓度降低，能预防冠心病，这使得PCSK9成为动脉粥样硬化性心血管疾病治疗中一个十分有吸引力的靶点。PCSK9在肝脏中高表达，理论上，一次性编辑PCSK9可使血液中LDL胆固醇的水平更加持久（甚至是永久性）地降低。相比之下，目前已批准的疗法（如他汀类药物和PCSK9抗体）必须每天或每隔几周进行长期服用，患者依从性较低。5月19日，在Nature发表的一项研究中，Verve Therapeutics的研究人员采用单剂量的CRISPR碱基编辑器对非人类灵长类动物（NHP）进行体内治疗后，动物血液中PCSK9蛋白和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平分别降低了约90％和60％，而且这种降低的持续时间长达10个月。来源：Nature
CRISPR碱基编辑器是一种新兴的基因编辑方式，与CRISPR-Cas9和其它基因编辑核酸酶相比，CRISPR碱基编辑器无需断裂DNA双链就可以进行精确的靶向操作。Verve使用脂质纳米颗粒（LNP）通过静脉注射递送CRISPR腺嘌呤碱基编辑器。碱基编辑方法概览（来源：Nature）
在短期剂量反应研究中，食蟹猴接受治疗两周后，在0.5 mg / kg、1.0 mg / kg和1.5 mg / kg的剂量水平下都有超过50％的平均碱基编辑频率。肝脏中PCSK9编辑水平（e）、血液中PCSK9（f）和LDL胆固醇（g）降低的水平（来源：Nature）
长期研究使用了高剂量的3.0 mg / kg 来评估药物耐受性和由PCSK9编辑导致的PCSK9和LDL胆固醇降低的持久性。结果表明，血液中PCSK9蛋白和LDL胆固醇在长达8个月的时间里分别稳定在约90％和60%的下降水平，而且在Verve最近的分析中，这种下降已经保持了10个月。PCSK9腺嘌呤碱基编辑对食蟹猴的长期影响（来源：Nature）
耐受性方面，在短期和长期研究中，仅观察到轻度短暂的天冬氨酸转氨酶（AST）丙氨酸转氨酶（ALT）升高，且在给药两周后完全恢复到正常范围内。其它肝功能测试均未发生变化，迄今为止未观察到不良事件。脱靶编辑方面，在动物模型中的靶点编辑主要集中在肝脏，脾脏和肾上腺的编辑率较低（均值<1％）。此外，在利用原代人肝细胞进行脱靶编辑评估时，研究人员在通过ONE-seq和Digenome-seq技术鉴定的63个可能的脱靶位点中均未观察到脱靶编辑。
Verve首席科学官Andrew Bellinger博士说：“我们很高兴看到LNP剂量在低至0.5 mg / kg时具有较高水平的肝脏编辑，这可能是一个对人体基因编辑功效的有力预测指标，而且疗法在NHP中具有良好耐受性，在人类肝细胞中也未观察到脱靶编辑，这些数据为评估碱基编辑方法在动脉粥样硬化性心血管疾病患者中的实用性提供了理论依据。”[1] Musunuru, K., Chadwick, A. C., Mizoguchi, T. et al. In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates. Nature (2021)[2] Verve Therapeutics Announces Nature Publication Highlighting its Use of Base Editing to Potently and Durably Lower Blood PCSK9 and LDL-C in Non-Human Primates（来源：Verve Therapeutics）
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