约半个世纪前，Friedmann和Roblin提出了通过引入功能性基因拷贝来治疗遗传性基因功能障碍疾病的想法。如今，基于该想法全球已有420款正在研发的核酸药物，其中14款药品已成功上市。核酸药物的适应症也在不断扩展，从最开始的罕见病到肿瘤、心血管、眼科等热门领域，核酸药物成为继小分子和抗体后的新一代治疗方法。
全球在研核酸药物
核酸药物在研适应症
核酸药物相比于小分子和抗体药物有多种优点，常规的治疗方法是在蛋白质水平发挥作用，通常会产生短暂的治疗效果，而核酸药物从基因水平上对疾病进行干预，通过基因抑制、替换、插入或编辑来实现更持久的治疗效果。核酸药物可选择的治疗靶点远大于其他方法，在临床上可开发的适应症也更加多样化。
但核酸疗法的研发过程中也面临很多难点，如稳定性差，易被核酸酶降解；具有免疫原性；需要依靠内吞进入细胞内部；穿透细胞膜难度较高等，因此这项技术的临床转化主要依赖于能够提高稳定性、促进内化和增加亲和力的药物递送技术。目前有四种主流的核酸平台技术，分别是反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides，ASO），配体修饰的小干扰RNA偶联物（Ligand-modified Small Interfering RNA Conjugates），脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles，LNP）和腺相关病毒载体（Adeno-associated Virus Vectors，AVV）。
利用这四种平台技术开发的药品均有获批上市，其中ASO类药物8款、GalNAc−siRNA偶联物类药物3款、LNP-RNA类药物3款、AVV（包括腺病毒载体）类药物6款。这4种递送平台经过几代技术更迭，与其相关的专利众多，且专利权也分布在不同公司手中，本文抛砖引玉，以备受关注的SiRNA药物为例，探讨一下该领域有哪些公司做了专利布局。
四种核酸递送技术平台（来源：NATURE NANOTECHNOLOGY）
截至目前，Alnylam是在SiRNA领域提交最多专利申请的公司，也是拥有最多SiRNA在研产品的公司，但却不是SiRNA领域最早提出专利申请的公司。卡内基研究所最早于1997年（优先权日）向USPTO提交了关于将双链RNA导入细胞内抑制靶基因表达的方法的专利，该专利于2003年获得授权，卡内基研究所又在该专利的基础上提交了多个连续案均获得授权。该专利族保护范围广泛，未限定任何基因序列和修饰，是SiRNA领域最重要的专利族之一。但是由于该专利族到期时间较早（2018年），所以并未对后来的SiRNA研发造成很大的障碍，不过值得一提的是，该专利的发明人是2006年因发现RNAi现象而获得诺贝尔奖的Andrew Fire教授和 Craig C. Mello教授，可见这两位教授很早就意识到了知识产权保护的重要性。
SiRNA领域另一个重要的专利族是马普研究所于2000年（优先权日）提交的关于分离的双链RNA分子的专利，该专利限定了RNA链长度为19-25个核苷酸，且至少一条链具有1-5个核苷酸的3’-突出端。马普研究所又在该专利的基础上提交了多个连续案和分案，保护范围还涵盖了该双链RNA分子的医药用途，该专利族后来成为了Alnylam难于绕过的专利，最终Alnylam和马普研究所达成了许可协议。
获得了专利许可的Alnylam公司终于可以在SiRNA领域大展拳脚，那么Alnylam公司拥有哪些重要专利呢？
Alnylam公司拥有的最重要的专利之一是关于GalNAc技术的专利。Alnylam的GalNAc缀合技术目前经过了两代更迭，第一代是基于标准模板化学（standard template chemistry，STC）的GalNAc技术，第二代是基于增强的稳定化化学（enhanced stabilization chemistry，ESC）技术，第二代的效力较第一代相比提高了10倍以上。该公司目前已上市的四款SiRNA药品中，有三款药品Givosiran（2019年）、Inclisiran（2020年）、 Lumasiran（2020年）都采用的是GalNAc−siRNA偶联递送技术，最早上市（2018年）的Patisiran采用的是LNP递送技术。
Alnylam公司在2008年向USPTO提交了关于保护GalNAc马库士结构和精确结构的专利申请，该专利族中其他专利还保护了缀合GalNAc结构的RNAi治疗剂，其保护范围覆盖Givosiran、Inclisiran、Lumasiran以及Alnylam公司后续研发的相关药品，该专利族在Givosiran上市后即被收入了橙皮书中，后续必将是使用GalNAc递送技术的其他公司很难跨越的障碍。
GalNAc结构
除此之外，Alnylam公司还就其特殊的双链RNA结构申请了多个专利并获得授权，其权利要求中并未限定具体的靶点或核苷酸，而是将RNA链分成多个组成部分（如下图），限定了各部分核苷酸的修饰，这比传统意义上的核酸序列的保护范围更广，也给后续跟进的公司带来了更大的阻碍。
专利中双链RNA结构示意图
在专利检索过程中我们也发现，Alnylam公司虽然目前在GalNAc递送技术领域拥有坚固的专利护城河，但其早期并非是一帆风顺。Alnylam公司曾与Tekmira公司合作，获得了后者LNP技术的专利许可，后来两家公司就合作过程中商业秘密的泄露及其他的知识产权的问题诉至公堂。虽然最终双方达成了和解，但是Alnylam公司后续上市的几个药品并没有继续采用LNP技术，而是用了自己研发的GalNAc技术。
除本篇所讲的GalNAc−siRNA偶联物类外，反义寡核苷酸（ASO），脂质纳米颗粒（LNP）和腺相关病毒载体（AVV）也有众多专利申请值得再写一篇来说。虽然这一领域的技术门槛很高，专利不是唯一制约因素，但是专利作为最后的防线，可以为研发和商业竞争Hold the door。
参考资料：
[1] Jayesh, A. K., Dominik, W. et al. The current landscape of nucleic acid therapeutics. Nature Nanotechnology (2021)
[2] The Patent Landscape of siRNA Nanoparticle Delivery (来源：Nanotechnology Law & Business)
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