8月20日，赛生药业发布了2021年中期业绩，在2020年上半年高基数基础上，公司收入、净利润依然有较好增长，分别达到13.31亿元和6.2亿元，较去年同期增幅分别为14.7%和4.3%。值得注意的是，赛生药业一直以来都在有条不紊地向创新药公司进行转型，目前已经构建了颇具特色和差异化优势的创新药产品管线，除了三款已上市产品贡献稳定且不断增长的现金流，在研产品亦取得积极进展。
7月14日，赛生药业提交的那西妥单抗上市申请获得CDE受理，进入审批流程，即将为国内神经母细胞瘤患者带来突破性的新疗法。在正式获批之前，赛生药业还通过海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区加速实现那西妥单抗在国内的落地使用。8月16日，赛生药业宣布那西妥单抗开出了中国内陆首张处方，并在海南省妇女儿童医学中心乐城分院完成首例患者用药。
毫无疑问，那西妥单抗将是赛生药业加速创新药转型的开端。与此同时，赛生药业的在研产品中还有一些极具特色的差异化优势的创新项目，也值得关注。
创新转型：避开过度拥挤赛道，
聚焦真正未满足临床
近年来，赛生药业在创新药领域的动作频繁并不断加码。2020年12月，赛生药业与Y-mAbs Therapeutics达成大中华区独家商业化权益的合作授权，引进那西妥单抗和Omburtamab两款生物创新药。根据财报显示，赛生药业创新药产品已经达到8款，从药品类型和适应症来看，也是颇具鲜明特色和差异化优势，涵盖了抗体药物、核素药物、小分子免疫药物和偶联药物。
1. 那西妥单抗
赛生药业在产品策略选择上，采取了不同于国内企业大规模布局肺癌、乳腺癌等常发瘤种的战略，注重差异化，首选了神经母细胞瘤领域，那西妥单抗和Omburtamab都是针对该项适应症。尽管相较于常发瘤种，神经母细胞瘤的患者群体相对较少。不过，该领域创新药物更少，患者急需有效的创新疗法；在这一点上，赛生药业的产品布局不仅体现了差异化，更是真实地突出了临床急需。
神经母细胞瘤（Neuroblastoma，NB）是起源于肾上腺髓质或椎旁交感神经节的未成熟胚胎细胞，属于神经内分泌肿瘤，是发生在儿童期的最常见颅外实体肿瘤。NB的发病率在我国不断上升，每年新增病例约3000例，且常发于1~5岁儿童，约占所有儿童肿瘤病例的6%-10% [1-2]。神经母细胞瘤早期诊断困难，恶性程度高，约一半患儿确诊时已处于高危状态。
高危神经母细胞瘤侵袭性更高、预后差，5年总生存率不到50%。然而，可选择的临床治疗药物仍是上市几十年的化疗药物，毒副作用较大，对于儿童顺应性也不好。
那西妥单抗和Omburtamab有望为高危神经母细胞瘤患者带来更好的治疗效果和体验。那西妥单抗作为靶向高表达于神经外胚层来源的肿瘤（如神经母细胞瘤）GD2人源化单克隆抗体，在结合GD2之后，能够引起抗体介导的细胞毒性反应并激活补体系统，从而达到杀伤肿瘤的效果。
2020年11月，那西妥单抗首次获得FDA批准，与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合用于对既往治疗表现出部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的复发/难治性高危神经母细胞瘤儿童（1岁及以上）和成人患者。此前，那西妥单抗也获得了FDA 授予的孤儿药、突破性疗法及罕见儿科疾病疗法资格等称号。
在支持加速批准的临床研究中，那西妥单抗治疗复发难治高危神经母细胞瘤（Study 12-230）以及骨或骨髓中复发或难治性高危神经母细胞瘤（Study 201），均显示了显著的临床获益。特别是在先前接受过抗GD2抗体治疗的患者亚组（n=22）探索性分析中，再次显示对治疗的响应，ORR达到18%。Study 201研究是一项中国患者占比50%的国际多中心临床研究，更新的数据显示，那西妥单抗联合GM-CSF在治疗复发或难治性高危神经母细胞瘤中，ORR达到68%（15/22），治疗响应患者的肿瘤缩小均在50%以上，完全缓解率更是高达59%（13/22）。
除了显著的临床获益，那西妥单抗还具有临床给药便捷性和患者依从性方面的优势。相较于其他GD2抗体，那西妥单抗治疗前不需要进行自体造血干细胞移植（ASCT），不需要联合IL-2用药，静脉输注时间也由10多个小时缩减至30-60分钟，使得门诊操作具有可执行性，大幅降低患者的治疗费用的同时也为患者提供了更便捷的治疗场所选择。因此，那西妥单抗也是具备了Best in class的潜质。
2021年2月，那西妥单抗正式在美国实现商业化销售。2021年上半年，其在美国不到半年的销售额达到1430万美元，体现出巨大的市场需求和增长潜力。
除复发难治性高危神经母细胞瘤，那西妥单抗的治疗线级也在逐步向前推进，并不断拓展骨肉瘤等其他适应症，其商业价值有望进一步兑现。
2. Omburtamab
Omburtamab是一种放射性元素标记的鼠源B7-H3单克隆抗体。Omburtamab靶向人类实体肿瘤（包括胚胎肿瘤、肉瘤和脑肿瘤）细胞中表达的B7-H3，并与B7-H3分子上的FG环依赖型构象（一个对其生物功能至关重要的区域）结合，实现对肿瘤的杀伤。
2021年4月，赛生药业合作伙伴Y-mAbs Therapeutics（NASDAQ: YMAB）向欧洲药物管理局（EMA）提交了omburtamab的上市申请（MAA），用于治疗儿童中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤。根据医药魔方NextPharma数据，Omburtamab是首个提交上市的B7-H3药物，有望成为First in class产品。
临床中的部分B7-H3药物研发阶段（来源: NextPharma）
先发优势之外，Omburtamab的临床潜力也不容小觑。根据公开的临床数据，Omburtamab在中枢/软脑膜转移的神经母细胞瘤中（CNS/LM NB），相较于文献报道和临床研究的治疗数据，显著提高约6倍的中位生存期，26周疾病控制率达到90%。
来源：Ymabs网站
在开发战略上，Omburtamab也选择与那西妥单抗相同策略。首先瞄准孤儿药领域缺少创新药物的神经母细胞瘤，随后再逐步拓展至前线或相对患者更多的适应症中，譬如扩散型内因性脑桥神经胶质瘤（DIPG）和促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤（DSRCT）。
来源：Ymabs网站
3. RRx-001
RRx-001是赛生药业管线产品中极具特色，并且具有First in class潜质的一款小分子CD47药物。目前，RRx-001全球研究已经进展至临床Ⅲ期，国内也获得CDE的临床默示许可，用于广泛期小细胞肺癌的治疗。
RRx-001早先是作为炸药或火箭燃料的合成中间体，在身患肠癌的化学家Mark Bednarski教授敏锐的直觉和坚定推进下，得以应用在肿瘤领域。近年来，随着研究进展，又发现RRx-001能够降低CD47和PD-L1 mRNA以及相关蛋白质水平，并增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬功能和吞噬百分比，激发抗肿瘤免疫反应[3,4]。临床病例的使用结果也显示，给予RRx-001治疗出现了类似PD-1/L1免疫治疗的假性疾病进展和免疫细胞浸润等现象[5,6]，证明其确实参与了免疫调节。
RRx-001治疗出现假性进展（PET/CT扫描图，A:肝左叶显示弥散性背景，无离散病变。肝右叶显示有病变；B：3个剂量RRx001治疗后，肝左叶有多个离散的大型病变，肝右叶病变扩大；C：接受2个周期铂联合治疗后，肝脏病变广泛消退，代谢反应完全，接近组织背景水平）
CD47，又称整合素相关蛋白，是一种广泛表达的跨膜糖蛋白。肿瘤细胞通过表达CD47，并与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPa）结合，向巨噬细胞发出“别吃我（Do not eat me）”信号，以逃脱机体免疫系统的攻击。与PD-L1和T细胞表面的PD1结合，释放出类似“别找到我（Do not find me）”信号异曲同工，被誉为下一个“PD-1”。
RRx-001是目前全球涉及CD47信号通路产品中，唯一的一款小分子药物。与抗体药物最早布局血液瘤不同，RRx-001已经在结肠癌（CRC）和小细胞肺癌（SCLC）等实体瘤的治疗中表现出显著疗效。临床II期数据显示，RRx-001显著延长CRC患者的中位无进展生存期（mPFS）和总生存期（mOS）,分别提高了5.7个月和2.5个月；在SCLC的三线治疗中，mPFS和mOS也分别达到6.4个月和8.6个月。
RRx-001在安全性上也表现了一定优势，尤其未报道贫血的发生。此外，RRx-001通过注射给药，相较于抗体药物静脉滴注无疑有更好的接受度和依从性。重要的是，小分子药物RRx-001通过化学合成制备，从原料便捷性、工艺成熟性、生产的批量规模以及杂质种类等方面都相较于抗体药物在成本的控制上显示优势，若能实现相同的治疗功效，对于患者的可及性意义自然不言。
4. PEN-866
PEN-866是赛生药业开发的一款小分子偶联药物（SMDC），目前正在美国针对实体瘤开展Ⅱ期的篮式试验。
抗体偶联药物（ADC）无疑是时下最受关注的偶联药物代表，上市和临床药物的治疗突破和交易也备受关注；然而，ADC药物的缺陷也是显而易见，比如不能靶向胞内蛋白、复杂的生产工艺和监管挑战等。
与ADC不同，SMDC通过小分子实现靶向定位，并精准释放药物，也是偶联药物赛道中的潜力分支。SMDC和ADC药物的设计理念与作用机制相似，不过，SMDC仍有潜力穿透细胞膜靶向胞内蛋白。另一方面，就药物本身的外在体现而言，SMDC与传统化学药品并无太多不同。因此，成本控制、产能保障、监管合规、临床使用等诸多方面，都有长期积累的实战经验。
PEN-866结构式
重要的是，SMDC在临床表现上却具有和ADC相似的优势，特别是不良反应的控制。PEN-866通过可选择性的小分子与细胞内靶标热休克蛋白90 (HSP90) 结合，将毒素拓扑异构酶抑制剂伊立替康的活性代谢产物SN-38携带至肿瘤中积累并滞留，SN-38随着时间的推移被切割释放，避免了伊立替康（代谢出SN-38）全身暴露导致的不良反应。临床数据显示，PEN-866在推荐剂量下(175 mg/m2)，未观察到 DLT，仅1位患者经历了无并发症的G3级一过性中性粒细胞减少症，相较于伊立替康高达53.8%的≥3级的中性粒细胞减少事件而言，安全性优势显著。
总体而言，赛生药业的创新药管线布局体现了早、中、晚期产品的梯度布局，具备了长远的发展潜力。不过，要实现产品的国内落地和上市，兑现商业价值，赛生药业自身的研发能力也就至关重要。赛生药业去年年初便引进了公司的研发领军人才，具有多年跨国药企和国际CRO临床开发经验的郭晓宁博士，打造了近百人的临床研究团队。临床研究团队高效的执行力和开发能力，将推动创新产品的快速上市。今年一季度刚刚获批的新剂型抗真菌药诺弥可（咪康唑口腔贴片），即由赛生自建的临床开发团队完成Ⅲ期临床实验并助推上市，这款即将开启商业化的新药有望成为赛生药业新的增长点。那西妥单抗从引进到递交上市申请仅七个多月时间，其快速推向上市或许是一个好的信号，也展示了赛生药业临床开发能力的显著提升，这对于其他后期产品的临床开发也是有力的保障。
商业化能力：成熟经验加持，一体化平台助力
与从零起步的Biotech公司相比，传统药企转型做创新药往往具有一些独到的优势，比如稳定可观的研发资金保障，善战的商业团队和成熟的商业网络等。这几点，在赛生药业身上也同样有所体现。
日达仙是原研的胸腺法新，由赛生药业在意大利全球首发，曾在全球30多个国家销售，是中国首个上市和商业化的胸腺法新创新产品。兼具市场洞察力和持续进化的商业化能力让赛生药业在市场竞争中始终占据优势，自2017年-2019年，日达仙年复合增长率超过10%。这些成绩充分说明，即使面对仿制药竞争，赛生药业商业化实力仍然强劲。
日达仙早期的商业化推广锻炼了赛生药业的创新药商业化能力和经验，帮助赛生药业完成了对商业化路径的探索。近年来，面对新的市场环境，赛生药业打造GTP（GO-TO-PATIENT）创新商业模式，线上线下结合，提升药品可及性，扩大患者覆盖范围，再一次淬炼了自身在肿瘤、重症感染这两大高价值高成长治疗领域中的核心业务拓展能力。
此外，赛生药业已经组建了700多人的营销团队和覆盖国内2000多家医院、800多家DTP药房的销售网络，能够有力保障创新药商业化进程。同时，赛生药业也建立了集产品开发和商业化的一体化平台，必将在创新药产品的商业化中提供助力。
结语
赛生药业作为一家拥有成熟上市产品的商业化阶段公司，拥有稳定的现金流和强大的商业网络，盈利能力和运营效率也远高于行业平均水平，这将为赛生药业的创新药转型提供有力保障。
通过聚焦感染、肿瘤领域的未满足临床需求，赛生药业初步搭建了一个开发进度层次清晰的创新药项目组合。同时，在国内率先布局具有BIC或FIC潜力的抗体、抗体放射疗法、小分子CD47和SMDC等差异化的创新产品。可以说，赛生药业在创新药转型以及长远发展的道路上，具备了有竞争性的优势。
参考资料
1. 夏剑锋等. 儿童神经母细胞瘤临床诊疗的研究进展. 医学综述，2020，26(4): 690-694
2. 鲁东芳等. 高危神经母细胞分子遗传学特征研究进展. 中华小儿外科，2021，42(1): 81-87
3. MYC Regulates the Anti-Tumor Immune Response through CD47 and PD-L1. Science. 2016 April 8; 352(6282): 227–231
4. RRx-001 Acts as a Dual Small Molecule Checkpoint Inhibitor by Downregulating CD47 on Cancer Cells and SIRP-α on Monocytes / Macrophages. Translational Oncology (2019) 12, 626–632
5. Complete metabolic response of metastatic castration‐resistant neuroendocrine carcinoma of the prostate after treatment with RRx‐001 and reintroduced platinum doublets. Clin Case Rep. 2018;6:2478–2481
6. Immune Reactivity and Pseudoprogression or Tumor Flare in a Serially Biopsied Neuroendocrine Patient Treated with the Epigenetic Agent RRx-001. Case Rep Oncol. 2016 Jan-Apr; 9(1): 164–170.
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