唐玉教授：当我们谈论研究者发起研究的时候，我们在谈论什么？
说起IND，想必大家都不陌生；但IIT是什么，你知道吗？IIT是研究者发起研究（investigator-initiatedtrial，IIT）的缩写，指的是医生、护士、药师、科学家等研究人员申请发起的一个或一系列临床研究。近年，除了以药品注册为目的的临床试验，由研究者发起的各类研究已开始占有越来越重要的地位。这并非空口白话——以中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心（GCP）为例，2016年至2020年共立项注册临床试验（IND）597项，研究者发起研究（IIT）891项，后者年均增长率46%。然而，当我们在谈论研究者发起研究的时候，我们到底在谈论什么？是雨后春笋的研究者组织：CTONG、CGOG、YOUNG-BC、YBCSG...是捉襟见肘的柴米油盐：重度依赖科研基金，大半甚至没有任何经费来源...还是备受质疑的质量控制：有伦理会批准吗？有患者知情同意吗？有完整资料支持吗？....日前，医药魔方Med有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院GCP中心办公室负责人唐玉教授，从临床一线的角度谈谈她的见解。IIT的研究范围常常是药企申办研究未涉及的领域，例如罕见病研究、诊断或治疗手段比较、上市药物新用途等。其中一个广为人知的成功案例，奥沙利铂上市后开展的EACH研究，即被成功用于肝癌适应证的申请。然而，绝大部分IIT没有代号，没有登记，没有发表，不为人知。医药魔方：目前在肿瘤领域，国内IIT研究的开展和注册现状如何？唐玉：国内临床试验注册分为两种情况，如果是申办方发起、经CDE批准的新药试验（IND），理论上必须在药物临床试验登记与信息公示平台（www.chinadrugtrials.org.cn）注册。如果是出于论文发表、伦理要求等原因，则一般在国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）认可的平台注册，最常用的是美国国立卫生研究院（NIH）国立医学图书馆所维护的临床试验资料库（http://ClinicalTrials.gov），国内还有华西循证医学中心维护的中国临床试验登记注册中心（www.chictr.org.cn/searchproj.aspx）。据我所知，国内头部医院发起的IIT研究大多会选择在ClinicalTrials平台注册，也有部分在中国临床试验登记注册中心（ChiCTR）注册。借助这些平台披露的数据，我做了一个简单的分析，大致可以看出过去几年的趋势，国内抗肿瘤IIT的研究数量确实是在逐年上升。注：IND数据来自药物临床试验登记与信息公示平台；IIT数据=ClinicalTrials登记的中国研究-IND数据，粗略统计，仅供参考然而，考虑到IIT研究的类型十分广泛，只有前瞻性、干预性研究的登记比例较高，回顾性研究、观察性研究、转化研究、诊断试验等其他类型可能根本都不注册，目前很难获取全面的统计分析。医药魔方：单从数量上来看，IIT研究似乎正在蓬勃发展。另一方面，医药同行一般如何评价IIT研究的质量高低？唐玉：首先需要承认的一点是，IIT研究的“方差”特别大。与IND项目在满足监管要求、底线较高的前提下开展不同，IIT的研究类型差别很大，执行环节差别也非常大。其中，好的可以非常好，比如中山大学肿瘤防治中心马骏教授2019年荣获 Best of ASCO 并于新英格兰医学杂志（NEJM）同步在线发表的一项全国多中心III期研究，关于局部晚期鼻咽癌诱导化疗方案的选择。毫无疑问，这就是一个公认的高质量IIT研究，由研究者设计、研究者发起，发表在业内认可的权威期刊，而且最终改写了指南。但是，还有大量的单中心、小样本量研究，虽然自称是随机、对照，但实际执行过程是否严格遵循GCP标准......很多细节经不起推敲，也就很难评价它有多大的价值。下面做了一个简单的分析，挑选肿瘤领域影响因子20分以上的重点期刊，筛选中国学者发表的III期研究，可以看出——尽管高质量IIT研究的发表逐年增加，但与整体数量相比，产出比例极低。不过，考虑到IIT研究的形式多样，评价标准也绝非如此单一。如果是探索性的I期、II期研究，更看重对药物应用的前沿探索；如果是生物标志物、预测模型相关的基础研究，则着重于潜在的转化价值；如果是非常新的技术或者小众的疾病，即便样本量小，也值得关注。此外，真实诊疗环境里关于患者基线特征、用药不良事件、长期生存结局的研究，也是临床医生越来越关注的方向。话说回来，最后能不能“冲出来”，能不能到改变指南的地步，绝大部分都做不到。研究开展的数量是一回事，质量是否受到国际同行认可是另一回事。虽然各方日益重视，但发起者研究水平的差异，各研究中心审核力度和能力的不同，研究数据的质量保证和管理能力的差异，已经是心照不宣的潜台词。东京奥运会上，中国人第一次冲进奥运百米飞人大战，距离刘长春只身一人参加奥运会，已经过去了80多年。对于研究者发起研究而言，从量变到质变，又需要多久？医药魔方：在您看来，研究者发起研究在高质量发展的道路上，面临哪些关键的制约因素？唐玉：老实说，研究者发起研究面临一个非常现实的关键问题，无论人力、物力，都需要更多的资源支持。在国外，肿瘤领域有几个大型的学术组织在不断的投钱，比如美国临床肿瘤学会（ASCO）、国立卫生研究院（NIH）、放射治疗协作组（NRG Oncology）等，所投入资金主要用于支持临床试验运转，包括信息系统项目管理（ETC）、受试者管理、专职研究团队人工成本等。反观国内，绝大部分依赖科研基金，少数接受企业资助，超过半数IIT研究没有任何经费来源。而在没钱的情况下，很难把研究做得非常好，全靠医生“为爱发电”，各个方面都不太可能得到很好的保障。当然，最近几年也出现了一些令人欣慰的趋势。比如众所周知的北京市希思科临床肿瘤学研究基金会，各大药企都在不断的投入资助基金项目；上海申康临床研究促进发展中心也一直有支持IIT的计划，不仅配备了专项经费支持和专业临床研究人才，还率先建立了全国首创的市级医院药企协同研究创新平台（HI-CLIP）。不过，科研经费只是一方面，另一个不可忽视的问题在于组织协调。例如德国在霍奇金淋巴瘤领域开展了一系列代号为HD的临床研究，都是基于临床实际问题出发，开展随机对照研究证实；借助成熟的研究者协作网络，覆盖德国各个地区，符合条件的患者可以尽快入组；接下来，一般三年左右可以顺利完成研究，很快文章就发表出来，从而形成一个非常正向的循环。仔细考量发现，但凡具有一定影响力的多中心研究，背后都需要一个持续存在的学术组织。除了TOP级别的专家提出临床问题、参与试验设计以外，还需要非常多的人专门从事试验的组织开展。在这方面，国内的研究者组织有些苗头，比如胸部肿瘤协作组（CTONG）、中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）、中国乳腺癌临床研究协作组（CBCSG），长江学术带乳腺联盟（YBCSG）等；但特别专业化的仍属于凤毛麟角。此外，研究者主导的项目必然也会面临一些制度性建设的考量。比如一项多中心研究，牵头单位谁来发起，次要结果分析、探索性研究的发表如何去分配，第一作者、通讯作者如何协调......国内距离形成一套共识性的体系，要走的路还挺长的。近日，国家自然科学基金委员会（NSFC）公布了2021年度项目评审结果。不妨留意一下中山大学肿瘤防治中心的官方公告，共获批准立项项目100项，直接经费资助总额4941万元。然而，从立项科室分布可以看出，重点项目（≈290万）全部集中在实验研究部，内科、放疗科、肝脏外科、血液肿瘤科等临床科室发起的面上项目（≈55万）和青年科学基金项目（≈24万）中，又有多少会是成本高昂的临床研究项目呢？尽管今年面上项目特别设立了“源于临床实践的科学问题探索研究”专项（≈80万），现实仍旧不容乐观。医药魔方：对于很多医生来说，申请国自然是头等大事，其中绝大部分项目属于基础科研。与之相比，临床研究的境遇又是如何呢？唐玉：整体而言，临床医生在基础科研方面的资金来源比较多，但在临床研究方面就有点捉襟见肘了。雪上加霜的是，无论是经费管理还是项目周期，现行的管理办法与临床研究的实际需求都不太匹配。一方面，临床研究的特点在于不需要太多钱去购买试剂或者设备，而是大量经费需要放在人员的招募和管理——需要专门雇人来做临床研究，雇人来填病例报告表(CRF)，雇人来做数据管理......然而，根据目前科研经费的管理办法，劳务费的占比非常之少；而且这部分费用传统上也并不认为适用于招募研究助理或者数据管理人员。所以我们其实也是在不断的呼吁，针对临床研究的经费投入和经费管理，亟需突破基础科研的范式！另一方面，很多科研项目在立项之初就会规定3年结题或者5年结题，由此衍生一些尴尬的局面。举个简单的例子，怎么确定观察指标，你给我3年的项目，我写个5年生存期，这怎么可能对不对？所以很多时候我们就开玩笑：“3年一个项目周期，第一年申请完了，年底把钱给你，然后做了一年多，就开始让你写结题了。”我们医院由于实施的是一体化管理，GCP中心会根据受试者风险程度和研究价值，对所有IIT项目进行分层管理。具体而言，我们会尽量帮助研究者协调实际运行中碰到的问题，比如未上市药品的保管，临床试验险购置，内部稽查服务，以及部分项目可以在临床试验病房提供场所，患者可以收治到病房来治疗等等。有的医院GCP业务着重于IND项目，IIT项目交给科研处。而大多没有GCP的医疗机构自己开展，完全取决于自律与责任心。很多情况下没人去管，一言难尽。医药魔方：您作为国内顶级肿瘤中心GCP的负责人，如何看待目前研究者发起研究的发展趋势？乐观，亦或是保守？唐玉：我认为，现在大家逐渐意识到IIT项目的重要性，很多人都在努力探索最佳的合作方式、培育适合IIT开展的环境，包括成立区域临床研究联盟、企业资助比例日渐升高等等。但是整体的生态建设，仍然处于初步生长的阶段。当然，这个事情也绝不是一个“大跃进”的事儿。尽管直观的数量上可能是在增长，但是质量上还是要看这个行业它真正的能力到哪。其实哪怕在IND项目中，也很明显看到高质量人才的严重缺乏，不仅仅是科学家或者临床研究医生，而是临床试验全流程的运营人才都是不够的。所以会有CRO行业的疯狂增长：“今年CRC，明年CRA，后年PM，再后年就是总监了”，对吧？所以更别提，在IIT项目这样一个资金投入相对有限的地方，人才储备差距更大。到底怎样的临床试验是规范的？是好的？很多临床医生号称在做，但是他其实也没有太清晰的概念。希望越来越多的同行意识到，临床研究是一门专业的学科，里面每一个细分的岗位都有其专业性；而不是说随便拉一个医生，或者随便拉一个有点背景的人过来闭眼干活。有了这个意识，有了培养体系，慢慢地人才从IND项目外溢到IIT项目；有了专业化的人才，做的事情才谈得上质量高低。在新冠疫情的阴霾之下，国际奥委会表决通过，在“更快、更高、更强”的奥林匹克格言基础上加入一条“更团结”。研究者发起研究似乎也需要这样的奥林匹克精神，不停留于厚厚的基金申请标书，不止步于以临床价值为导向的口号。
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