Elife丨NK细胞衍生的细胞外囊泡携带miRNA调节T细胞免疫反应

自然杀伤 (NK) 具有识别细胞并杀死状态异常的靶细胞的能力，也能够调节T细胞相关的免疫反应。但是，对于NK细胞来源的细胞外囊泡 (EV)以及其组成成分的功能研究仍不完全清楚。来自西班牙Instituto Investigación Sanitaria Princesa马德里自治大学的研究人员对人NK-EV 的microRNA表达谱进行了全面分析，并显示其参与Th1相关免疫反应，有助于改善T细胞相关免疫治疗效果。相关成果以“Natural killer (NK) cell-derived extracellular-vesicle shuttled microRNAs control T cell responses”为题在今年7月29日的Elife杂志上出版发表。

图：NK-EV miRNA促进 Th1 样反应。NK细胞释放富含转录后修饰的miRNA 和特定短基序的小EV。NK-EV对T细胞的命运和功能有直接影响，促进Th1样反应，导致IFN-γ 和 IL-2 释放增加。NK-EV-miRNAs miR-10b-5p和miR-92a-3p通过下调GATA3和驱动Th1方向倾斜。此外，NK-EVs通过分别上调 MHC-II 和 CD86 促进单核细胞极化为单核细胞衍生的树突状细胞 (moDCs) 并增强它们的呈递和共刺激能力，有助于调节由NK-EV 介导的Th1样反应。

自然杀伤 (NK) 细胞是机体免疫细胞的一种类型，具有识别和杀死衰老、恶性转化和病原体感染的细胞的功能。NK细胞还调节免疫反应如T细胞功能。NK细胞和T淋巴细胞之间的直接相互作用，促进T细胞分化、增殖和细胞因子产生。除了直接作用，这二者之间也可以通过抗原呈递细胞和可溶性因子分泌来相互影响。

各种细胞类型包括NK细胞都会释放细胞外囊泡 (EV) 。EV是细胞间通讯的关键介质，在免疫反应的调节中发挥着至关重要的作用。EV包括外泌体、微泡和凋亡小体，携带蛋白质、碳水化合物、脂质等生物活性分子和遗传信息，包括miRNA。这些miRNA可以在细胞之间转移并调节受体细胞中的基因表达。研究表明，NK细胞衍生的EVs (NK-EVs) 可以发挥抗肿瘤功能，其对黑色素瘤和神经母细胞瘤细胞具有溶解作用。此外，NK 细胞衍生的外泌体含有细胞毒性分子，例如Fas-L和穿孔素可诱导肿瘤细胞凋亡、DNAM1参与外泌体介导的抗肿瘤反应。NK-EV 的蛋白质组学分析已经确定了可能诱导肿瘤细胞死亡的其他候选效应物，包括TRAIL、NKG2D 或纤维蛋白原。因此，越来越多的证据支持细胞毒性细胞衍生的EV的潜在用途，包括 NK 细胞和细胞毒性T淋巴细胞 (CTL) EV作为治疗剂。

NK-EV在癌症中具有潜在毒性作用，也潜在地用于调节其他生物过程和病理学。NK-EV 对铜绿假单胞菌感染后的肺损伤恢复具有有益作用，通过抑制TGF-β1诱导的肝星状细胞活化来抑制CCL4诱导的小鼠肝纤维化。一些研究已经确定了具有生物活性的一部分NK-EV miRNA，例如miR-186，通过靶向TGF-β 通路损害神经母细胞瘤的生长并抑制免疫逃逸机制，miR-3607-3p通过靶向IL-26可以抑制胰腺癌。这些研究表明NK-EV-miRNA 对抑制癌症进展具有调节作用。然而，关于人NK-EV的整体miRNA组成并不完全清楚，对免疫反应调节的影响仍远未完全阐明。

在这项研究中，研究人员建立人原代 NK-EV模型，通过二代测序 (NGS) 分析了静息和体外激活的NK细胞及其分泌的EV的miRNA 含量。研究表明，NK-EV 具有特定的 miRNA 库和转录后修饰 (PtM) 模式，这与其亲代细胞不同。对 NK-EV miRNA 特征的分析揭示了靶向关键 T 细胞 mRNA 分子的Th1功能相关 miRNA 的富集（主要是miR-10b-5p、miR-92a-3p 和 miR-155-5p）。进一步研究表明，NK-EVs 促进CD4+ T 细胞中GATA3 mRNA 的下调以及Th1极化，随后产生IFN-γ和IL-2，并诱导DCs细胞中表达MHC-II和 CD86。最后，在体内基于纳米颗粒递送富含 NK-EV 的 miRNA miR-10b-5p、miR-92a-3p 和 miR-155-5p，部分再现了NK-EV 治疗对T细胞反应的影响，这表明这些miRNA 参与相关功能。这些发现揭示了NK-EV的抗肿瘤作用，其具有炎症性Th1 T细胞的促进作用，因此有希望用作免疫治疗工具。

参考文献：Dosil SG, Lopez-Cobo S, Rodriguez-Galan A, et al. Natural killer (NK) cell-derived extracellular-vesicle shuttled microRNAs control T cell responses. Elife. 2022;11:e76319.

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