【综述】Mol Cancer丨肿瘤干细胞在微环境中的特征及其在耐药和转移的作用

大多数实体性恶性肿瘤以其恶性肿瘤微环境（TME）为特征，TME中的肿瘤干细胞是肿瘤细胞中的一小部分亚群，被认为在肿瘤细胞的自我更新、转移和治疗反应中起着重要作用。然而，TME和肿瘤干细胞之间的相关性在治疗转移和治疗耐药事件方面仍然理解的不够。来自美国内布拉斯加大学医学中心的研究人员发表综述，介绍了TME相关因子（包括外泌体在内）在肿瘤干细胞维持中的作用以及如何影响肿瘤进展，最终转化为转移和治疗耐药的过程。相关内容以“Tumor microenvironment enriches the stemness features: the architectural event of therapy resistance and metastasis”为题发表于12月22日的Molecular Cancer杂志上。

肿瘤进展是一个多方面的过程，起初是由于体细胞积累了大量的遗传和表观遗传变化（包括不受控制的细胞生长信号、复制失控和不断积累的突变），随后导致肿瘤的快速进展。肿瘤周围的生态位由起源于肿瘤附近间充质基质的复杂组织组成，形成离散的细胞类型。这种间充质基质在肿瘤细胞周围形成有利的环境，称为“肿瘤微环境（TME）”。间充质基质是由间质细胞、浸润免疫细胞、炎症细胞、内皮细胞、脂肪细胞和成纤维细胞组成的多细胞生态系统。这些离散的细胞类型建立了TME，通过与肿瘤细胞的相互通信来促进和维持癌症的特征，形成功能多样性。在这种情况下，肿瘤细胞及其周围的TME释放一系列信号，这些信号转化为病理实体，以促进肿瘤的进展。这些相互作用导致了肿瘤细胞的可塑性、侵袭性和转移特性，并最终形成成熟的肿瘤。这种发达的微环境在晚期恶性肿瘤的发展中至关重要。

化疗是肿瘤患者的首选治疗选择，大多数患者在治疗后由于化疗耐药性的发展导致疗效下降。化疗的耐药性源于各种生物机制，包括DNA修复、遗传和表观遗传修饰、代谢重编程、血管生成增加和TME改变。因此，这对治疗肿瘤转移和恶性病例的临床医生和研究人员提出了巨大的挑战，因此需要注重开发靶向治疗方法，实现精准医疗。许多实体瘤在一线治疗后经常复发，大多数患者在治疗过程中过早死亡。几乎所有实体恶性肿瘤的多药耐药发展被认为是肿瘤治疗的一个主要问题。除了遗传易感性和遗传突变，新出现的研究证明，非遗传因素在治疗耐药性中也起着至关重要的作用。相比之下，手术、放疗和化疗并不能充分解决全球癌症相关死亡人数急剧上升的问题。下图展示了干细胞富集诱导的非遗传决定因素和一系列事件，这些可能引发晚期恶性肿瘤的转移和治疗耐药。

图：在晚期恶性肿瘤中，驱动肿瘤干性引发转移和治疗耐药的非遗传决定因素和级联事件。示意图表明，非遗传决定因素和级联事件在晚期癌症的发展中发挥了至关重要的作用，干性逐渐增加，引发转移和治疗耐药。

早期的高通量测序研究表明，肿瘤的进展和异质性是基于获得肿瘤发展不同阶段的突变。有趣的是，研究还表明，单个克隆可能在群体中显示出功能变异，从而指出非遗传决定因素在形成细胞亚克隆的差异或各种功能方面的重要作用，从而导致差异性治疗结果。目前的治疗方法在很大程度上是有效的；然而，针对静止性细胞亚群的治疗效果仍然不佳，我们称之为肿瘤干细胞（CSCs）或肿瘤起始细胞（TICs）。克隆进化理论于1970年提出，肿瘤细胞在肿瘤进化或转化过程中获得基因突变，导致表型多样、性状异质的亚克隆群体积累。他们假设，一小群被称为CSCs的细胞具有独特的突变和表观遗传特征，在将药物外排的同时，驱动肿瘤的起始和进展，最终导致治疗耐药性的发展。最近的研究结果认为，这一小部分肿瘤起始细胞/转移细胞控制着肿瘤的进展，以启动/维持转移和治疗耐药性。因此，了解TME和CSC群体之间的通信可能是一个引起肿瘤复发、导致患者死亡的强大网络。为了理解TME和CSCs正在进行的研究，研究人员在下图中列出了该领域发展的时间轴。

图：肿瘤微环境介导的干性研究时间轴。图中显示肿瘤微环境，不同时期出现的干性相关研究结果。

由于TME决定了CSCs的维持支持肿瘤进展和转移，免疫细胞、炎症细胞、内皮细胞、脂肪细胞和成纤维细胞释放生长因子、细胞因子、趋化因子、microRNA和外泌体，维持了CSC特征。这篇综述讨论了目前关于TME的相关知识，介绍了包括外泌体在内的各种因素以及TME成分在CSC维持中的作用，以及这些过程如何转化为肿瘤转移和治疗耐药。综述还评估了正在进行的TME靶向临床研究，并研究了潜在的治疗新方法，以靶向癌症患者的TME-CSC相互作用，以缓解化疗耐药性。

图：肿瘤相关成纤维细胞分泌细胞因子和外泌体，重塑肿瘤干性维持和富集。

参考文献： Tumor microenvironment enriches the stemness features: the architectural event of therapy resistance and metastasis. Mol Cancer. 2022 Dec 22;21(1):225.