外泌体运输各种大分子并调节生理和疾病中的细胞间通讯。然而，外泌体生物发生过程中决定外泌体成分的调节机制仍然知之甚少。近日，Dev Cell
外泌体是膜包裹的细胞外囊泡，参与细胞间通讯，大小从50到150nm不等。外泌体包含蛋白质、RNA、DNA、脂质和代谢物，它们可以重新编程受体细胞并促进健康和疾病中的广泛生物过程。在癌症中，外泌体已成为癌细胞与局部/远距离微环境，这是肿瘤生长和全身传播所必需的。先前的研究发现，与正常细胞相比，各种肿瘤类型更积极地释放外泌体。肿瘤细胞释放的外泌体已被证明可以改变肿瘤微环境，从而促进肿瘤生长，新血管形成、免疫逃逸和转移进展，包括对转移前生态位形成的贡献。肿瘤细胞不仅释放更多的外泌体，而且肿瘤的外泌体成分也与正常细胞的外泌体成分显着不同。因此，确定调节外泌体产生的机制及其在肿瘤细胞中的成分至关重要。 外泌体生物发生是一个复杂的多步骤过程。外泌体起源于内吞途径。首先，质膜的内吞作用导致细胞内早期内体的形成。然后，腔内囊泡(ILV)从内体区室向内发芽形成晚期内体多泡体(MVB)，后者融合到细胞表面并释放其ILV作为外泌体。在从早期到晚期内体、内体蛋白和大分子的成熟过程中在MVB的ILV中被选择性地分类。为了产生这些独特的膜隔室，细胞使用一种蛋白质复合物，称为运输所需的内体分选复合物(ESCRT)。ESCRT由四种多聚体蛋白复合物（ESCRT-0、-I、-II和-III）和相关蛋白（VPS4、VTA1和ALIX）组成，它们从细胞质中募集并依次组装以在核内体中协同作用。ESCRT-0复合体负责初步识别泛素化蛋白质货物并通过募集ESCRT-I和-II启动ESCRT通路。ESCRT-0包含两个亚基，即肝细胞生长因子调节的酪氨酸激酶底物(HRS)和信号转导衔接分子1/2(STAM1/2)。与膜变形有关的ESCRT-III和VPS4复合物促进向内出芽和囊泡脱落形成ILV。因此，ESCRT机制不仅在蛋白质分选中起关键作用，而且在ILV生物发生和用于外泌体生物发生的MVB形成。
示意图：GPR143相互作用因子根据IPA分析汇编的信息和先前描述影响外泌体生物发生的分子的文献检索进行分类 GPR143是1型眼白化病(OA1)基因的蛋白质产物，在色素细胞中高度表达，与典型的G蛋白偶联受体(GPCR)具有结构相似性。然而，由于序列保守性非常低，它是GPCR家族中的一个独特成员。与位于质膜中的其他GPCR相比，GPR143主要位于细胞内细胞器中，例如晚期内体和黑素体。多项研究表明GPR143在黑素体生物发生和成熟中具有关键功能。编码GPR143、OA1的基因中的各种致病性突变与黑素体数量减少、大小增加和异常分布有关。早期内体和前黑素体蛋白(PMEL)在MVB中分类形成前黑素体，随后经历一系列形成黑素体的成熟阶段。已经表明GPR143影响PMEL从内体的递送，并通过抑制溶酶体递送促进含有前黑素体蛋白的MVB的积累。此外，ESCRT机制的几种蛋白质成分参与靶向MVB的GPR143。虽然GPR143起着黑素体生物发生过程中内体运输的作用，其确切作用和调节机制知之甚少。
该研究确定了GPR143在外泌体生物发生中的未知功能以及ESCRT依赖性MVB形成的调节机制。研究发现GPR143介导ESCRT-0蛋白向内体的募集并调节与内体蛋白货物的相互作用，并且该途径调节ILV中的蛋白质分选和含有不同货物的外泌体形成。外泌体生物发生的GPR143-ESCRT依赖性控制着外泌体蛋白质组的组成，它直接激活细胞运动信号通路，从而增强转移潜能。
该研究的主要发现示意图
该研究主要发现：
GPR143将HRS募集到内体以调节与货物蛋白的相互作用； GPR143调节ILV中的蛋白质分选并改变外泌体蛋白质组组成； Lee
YJ, Shin KJ, Jang HJ, Ryu JS, Lee CY, Yoon JH, Seo JK, Park S, Lee S, Je AR,
Huh YH, Kong SY, Kwon T, Suh PG, Chae YC. GPR143 controls ESCRT-dependent
exosome biogenesis and promotes cancer metastasis. Dev Cell. 2023 Feb
10:S1534-5807(23)00037-0. doi: 10.1016/j.devcel.2023.01.006. PMID: 36800996.
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