肿瘤来源外泌体（T-EXOs）会对抗免疫检查点封锁疗法，因此需要开发药理学工具进行抑制。由于抗病毒的曲率感应肽可以破坏外泌体大小范围的包膜病毒颗粒，受此启发，来自韩国成均馆大学的研究人员设计了一种广泛而有用的策略，重新利用工程化的抗病毒肽来破坏膜包被的T-EXOs，用于癌症免疫治疗的协同治疗。这项研究表明，肽诱导的T-EXO消耗可以增强癌症免疫治疗反应，并证明了肽工程用于外泌体靶向应用的潜力。相关内容以“Curvature-sensing peptide inhibits
tumour-derived exosomes for enhanced cancer immunotherapy”为题于3月23日在线发表在国际学术期刊、Nature出版集团子刊Nature
Materials杂志上。
图：T-EXOs干扰策略示意图针对程序性细胞死亡蛋白-1/程序性细胞死亡配体-1（PD-1/PD-L1）的免疫检查点封锁（Immune checkpoint blockade，ICB）疗法通过恢复参与抗肿瘤反应的T细胞效应功能，改善了癌症的免疫治疗可能性。然而，尽管基于抗体的ICB疗法在一些患者中表现出较高的治疗效果，但总体缓解率较低，大多数患者对此类疗法无反应。PD-L1膜蛋白在癌细胞表面表达，并以各种细胞外形式分泌（例如在外泌体表面），参与T细胞抑制，从而阻碍治疗效果。最近的研究结果表明，外泌体PD-L1（PD-L1 EXO）是一种免疫抑制剂，对针对PD-1的ICB治疗具有耐药性。临床报告显示，循环PD-L1 EXO水平较高的癌症患者对ICB治疗的反应性较低，而有治疗反应的患者通常PD-L1 EXO水平较低，因此需要开发有效的药理学策略来降低PD-L1 EXO水平。PD-L1 EXO作为一种治疗靶点，存在于肿瘤源性外泌体（T-EXOs）上，T-EXOs直径约30
- 200nm，是由癌细胞分泌的膜包裹的细胞外囊泡，有助于肿瘤生长和转移前生态位形成。此外，T-EXOs通过直接结合CD8+ T细胞和间接塑造肿瘤微环境（TME）来阻止效应细胞，从而阻碍抗肿瘤免疫。尽管目前的抑制策略侧重于阻止T-EXO生物发生，但由于靶向正常细胞和癌细胞之间的生化过程具有相似性，以及不同细胞类型的不同生物发生机制，临床转化已被证明具有挑战性。因此需要开发一种广泛有用的治疗方法，直接抑制各种肿瘤细胞类型的T-EXO，而不是在更特定的环境中减少T-EXO的生物生成，将是更有效的方案。由于T-EXO和许多类型的病毒颗粒具有高膜曲率的细胞来源的膜包膜，研究人员从抗病毒的曲率感应肽（curvature-sensing peptide）中获得灵感，这些肽在体内会破坏包膜病毒，研究人员希望通过重新利用这种肽来靶向T-EXO膜的磷脂双分子层。研究人员认为，这种抗病毒肽介导的T-EXOs的破坏可以降低循环PD-L1 EXO水平，并通过消耗T-EXOs和抑制T-EXO介导的免疫抑制来增强ICB的治疗效果。结果显示，膜靶向肽抑制来自各种癌症类型的T-EXOs，并表现出与肿瘤微环境相关的pH增强的膜破坏。T-EXOs干扰肽和PD-L1抗体为基础的ICB疗法的组合改善了荷瘤小鼠的治疗结果。肽介导的T-EXO的破坏不仅降低了循环外泌体PD-L1的水平，而且还恢复了CD8+ T细胞效应功能，防止转移前生态位的形成，重塑了体内的肿瘤微环境。该研究利用肽介导的T-EXO破坏的原理，从纳米生物相互作用的角度完善了机制理解，并阐明了T-EXO缺失如何通过降低携带PD-L1的T-EXO浓度、重新连接TME以支持抗肿瘤免疫来增强癌症免疫治疗。除了ICB的增强，该研究也证明了T-EXO的破坏有助于防止转移前生态位的形成，这也与T-EXO有关，并与肿瘤复发相关。参考文献：Curvature-sensing peptide inhibits
tumour-derived exosomes for enhanced cancer immunotherapy. Nat Mater. 2023 Mar
23. doi: 10.1038/s41563-023-01515-2.
