Nat Commun丨疟原虫通过细胞外囊泡在转录后调节细胞内RNA水平

       疟疾是一种由疟原虫引起的传染病，每年影响数百万人。疟原虫的生命周期包括无性血液寄生虫和有性寄生虫两个阶段。在无性血液寄生虫阶段，疟原虫通过小囊泡（PfEVs）分泌RNA来调节细胞内的RNA水平。来自肯尼亚医学研究所威康信托研究项目与牛津大学全球卫生与热带医学中心的研究人员发现，通过PfEVs的RNA分泌是一种保守的生物学机制，存在于不同疟原虫株之间，是一种调节细胞内RNA水平的机制。这项研究结果对于深入了解疟原虫的生物学特性和寻找新的治疗方法具有重要意义。相关内容以“Extracellular vesicles could be a putative posttranscriptional regulatory mechanism that shapes intracellular RNA levels in Plasmodium falciparum”为题在线发表于10月13日国际知名综合性学术期刊Nature Communications上。

     疟疾最致命的疟原虫是疟原虫科（Plasmodium falciparum），引起数十万人死亡和数百万例病例，尤其是在五岁以下的儿童中。疟原虫的有性红细胞内发育周期（intraerythrocytic developmental cycle，IDC）造成了疟疾的临床表现，从称为裂殖体的寄生虫形态侵入红细胞开始。在红细胞内，寄生虫完成一个48小时的周期，从环状阶段到较大的称为滋养体，然后到多核的分裂体形态。红细胞内的分裂体最终破裂，释放出子裂殖体，进入循环，侵入新的红细胞。

        构成IDC的连续寄生虫发育步骤是由转录级联驱动的，大多数基因在IDC的特定时间点达到峰值。然而，维持这种周期性转录模式的全基因组稳态过程尚不清楚。在疟原虫中已知的唯一转录因子活性来自于Apicomplexan AP2（ApiAP2）蛋白家族的27个成员，以及表观遗传调控因子，被认为在IDC期间控制基因转录。值得注意的是，在IDC期间，27个ApiAP2基因中的21个以特定阶段特异的方式表达，这表明这些转录因子可能参与非ApiAP2基因的基因调控。

        在IDC期间，基因表达的转录后调控似乎也在起作用，因为研究发现活跃转录的RNA与总体mRNA丰度并不同步。红细胞被侵入后染色质结构松弛，使疟原虫基因的启动子和终止子区域从组蛋白中解放出来，而AT丰富的疟原虫 DNA与组蛋白的结合较差，这也使疟原虫基因组在IDC期间以一种时间调控的方式广泛开放转录。虽然在IDC期间相对下调，但与有性寄生虫生长无关的基因转录的RNA的命运还大部分是未知的。

        研究人员猜想，疟原虫可能有相关机制，在转录后消除未使用或不可用的RNA。这一假设得到了支持，因为这个疟原虫会分泌一种被称为细胞外囊泡（PfEVs）的小膜囊泡，其中包含蛋白质、脂质和核酸等生物分子载体。在其他真核生物中，囊泡参与细胞间通讯，同时通过囊泡可以从细胞中分离和排除不需要、过时或有害的物质，起到维持细胞内稳态的作用。尽管先前的研究提供了证据，表明这种寄生虫通过PfEVs分泌RNA，但尚未详细剖析PfEVs在整个IDC期间的完整转录组，也没有与相同培养条件下分泌完整寄生虫（whole parasites，WP）的进行比较。

        研究人员比较了从离体培养的无性血液疟原虫获得的PfEVs的RNA含量与分泌它们的WP的RNA含量。PfEVs中富集了在无性血液寄生虫生长过程中不需要的RNA。这些RNA可能是未使用或无法使用的RNA，疟原虫通过分泌PfEVs来消除这些RNA。这一发现为我们理解疟原虫的基因调控机制提供了新的线索。

       同时发现，通过PfEVs分泌的RNA不仅在无性红细胞内发育周期中具有周期性，而且在不同的疟原虫中具有高度保守性。此外进一步证明，通过PfEVs分泌的RNA的阶段与整个寄生虫内细胞RNA的阶段存在明显的偏差。具体而言，PfEVs中的RNA表达峰值与细胞内RNA表达谷值对应，表明RNA分泌是一个经过调控的过程，而不是随机发生的。这一相位差的发现为我们进一步理解疟原虫的RNA调控机制提供了线索。

        这项研究的结果为我们深入了解疟原虫的生物学特性和寻找新的治疗方法提供了重要的启示。通过进一步研究疟原虫的RNA调控机制，我们有望开发出更有效的治疗策略，为全球范围内的疟疾防控工作做出贡献。

   该研究成果发表在《Nature Communications》杂志上，为疟原虫研究领域带来了重要的突破。研究团队表示，他们将继续深入研究疟原虫的RNA调控机制，以期为疟疾的治疗和预防提供更多的科学依据。

参考文献：Extracellular vesicles could be a putative posttranscriptional regulatory mechanism that shapes intracellular RNA levels in Plasmodium falciparum. Nat Commun. 2023 Oct 13;14(1):6447.