Nature子刊综述：肥胖中循环miRNA的临床潜力

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肥胖症是一种复杂的疾病，其特征在于过多的脂肪积聚，这会导致代谢异常的发生，例如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病和心血管疾病。越来越多的证据表明循环miRNA可以作为一类新的内分泌因子。这些miRNA由多种类型的组织（包括脂肪组织）释放。miRNA可以充当内分泌和旁分泌信使，促进供体细胞和组织与受体细胞或靶组织之间的通讯，从而潜在地在代谢器官交流中发挥重要作用。此外，许多miRNA与脂肪细胞的分化密切相关，并且在肥胖症中失调。因此，循环的miRNAs是潜在的有吸引力的生物标志物，并有望为肥胖症和相关疾病开发基于miRNA的疗法（例如miRNA模拟物、抗miRNA寡核苷酸和装载miRNA的外泌体）。南京医科大学附属妇产医院郭锡熔教授（目前单位上海交通大学医学院附属同仁医院）、季晨博教授在近期的Nature Reviews Endocrinology杂志（影响因子24.646）上发表综述，回顾了循环miRNA在代谢器官交流中作用的最新研究进展。讨论了循环miRNA的临床潜力，将其作为可行的生物标记物用于评估未来代谢性疾病的风险，以及作为肥胖症和相关疾病的治疗靶标。

肥胖是全球性的主要健康问题，会引起代谢性疾病的发生，例如2型糖尿病（T2DM）和非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）。将肥胖与代谢紊乱联系起来的机制很复杂，但是，脂肪组织衍生的分子失调可能是一个重要因素。许多研究集中于激素（如瘦素和脂联素）和循环脂质（如游离脂肪酸）以及明确定义的靶组织和肥胖相关疾病发展中的信号通路的作用。

越来越多的证据表明，miRNA可以作为一类新的内分泌因子。miRNA被定义为包含19-22个核苷酸的单链非编码RNA，在所有的真核细胞和某些病毒中都可以发现miRNA，它们通过与靶mRNA互补结合，在转录后水平上对基因表达产生负调控。成熟的miRNA在细胞内部形成，并在细胞质中发挥功能，并释放到动物的循环系统和各种体液中（例如尿液、唾液和淋巴液）。值得注意的是，miRNA可以包装在称为细胞外囊泡的结构中。这些囊泡，包括外泌体和微囊泡，是细胞衍生的膜状结构，其中包含许多miRNA，并在细胞之间转移，从而建立细胞间通讯以及在远处的器官之间传播以促进器官间的物质和信息交流。另外，通过与RNA结合蛋白形成复合物以及围绕囊泡的脂质保护miRNA免受RNase降解。细胞外囊泡通过受体介导的内吞作用、吞噬作用或与靶细胞质膜的直接融合促进miRNA转运至远端器官和/或细胞。

重要的是，据报道患有代谢异常（例如，肥胖和T2DM）的患者与健康个体之间存在不同的循环miRNA谱。因此，循环miRNA有可能成为肥胖和相关代谢异常的生物标志物。与代谢作用及其组织和细胞来源相关的特定循环miRNA已引起研究人员的极大关注。此外，miRNA携带在细胞外囊泡中，可以影响邻近和远端细胞的各种功能。miRNA在代谢器官交流中的潜在作用为我们了解各种器官中与肥胖相关的并发症的机制提供了新的视角，并可提供新的和改进的治疗方法。

要点

·      循环miRNA可以从包括脂肪组织在内的不同组织中分泌出来，并影响远处器官的代谢状况，从而促进代谢器官之间的交流。

·      在患有肥胖和/或代谢疾病的个体中，循环miRNA的特征与正常个体中所观察到的不同。

·      脂肪细胞特异性miRNA缺陷小鼠模型证明了循环脂肪细胞源性miRNA对于代谢健康的重要性。

·      脂肪组织衍生的和/或与肥胖相关的循环miRNA作为预防和管理肥胖与代谢疾病的生物标记物具有潜力。

·      越来越多的证据表明，肥胖相关和/或脂肪组织衍生的循环miRNA是有望用于治疗肥胖和相关疾病的新治疗靶标。

·       新型疗法的发展，例如miRNA模拟物、抗miRNA寡核苷酸和装载miRNA的外泌体，可能使基于miRNA的疗法在肥胖和代谢性疾病中的临床应用成为可能。

图：循环miRNA是促进代谢器官交流的内分泌因子。

脂肪组织被认为是循环miRNA的主要来源，miRNA的分泌主要包含在细胞外囊泡中进入循环。除了在脂肪组织中具有旁分泌作用的循环miRNA外，有证据表明它们还可以作为内分泌因子，影响远处器官的代谢状况，并促进脂肪组织、肝脏、骨骼肌、胰腺、心血管系统和肝细胞之间的代谢器官交流。对于进行性肥胖，脂肪组织的扩张和功能障碍将改变分泌的miRNA谱，从而影响循环的miRNA，并可能导致其他代谢器官的病理变化。在该图中，不包括已知从其他代谢器官（例如肝脏、骨骼肌和胰腺）分泌的miRNA，但值得在代谢器官交流中进行进一步研究。具有深橙色背景的miRNA是与肥胖相关的循环miRNA，但组织来源尚未明确。已知miR-92a（浅橙色）由棕色脂肪组织分泌。

表：肥胖和代谢性疾病中差异表达的循环miRNA

表：临床试验中基于miRNA的治疗方法

参考文献：JiC, Guo X. The clinical potential of circulating microRNAs in obesity. Nature Reviews Endocrinology. 2019 Oct 14. doi: 10.1038/s41574-019-0260-0.[Epub ahead of print]

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