2021年7月23-24日，第十一届东方痛风论坛暨第四届亚太痛风联盟年会在中国上海顺利举办。来自中国科学院上海巴斯德研究所的肖晖教授带来讲题“营养感应与细胞代谢调节炎症性细胞死亡”，从mTOR分子出发，另辟蹊径看痛风的发病机制。
图1：肖晖教授的讲题伊始
01 “普通”的mTOR
肖晖教授首先系统的介绍了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）蛋白，从mTOR被大家熟悉的方面开始，认识mTOR“普通“的一面。
mTOR是氨基酸代谢调节中的重要分子。氨基酸过量或不足均会引起细胞中mTOR对代谢的反应，其中V（D）J基因重排激活蛋白（Rag）与mTOR的关系已经逐渐明晰。但是，肖晖教授强调，目前mTOR相关的众多调节机制仍是未知数，需要我们继续深入研究。
图2：mTOR调节氨基酸代谢的部分通路
而越来越多的研究表明，mTOR分子在调节细胞代谢外，也参与炎症引起的细胞死亡的调控。
最近发表在Cell上的一篇研究显示[1]，尿酸可引起含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase1）和mTOR激发的细胞焦亡。（细胞焦亡是由gasdermin介导的程序性细胞炎性坏死，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应）
图3：mTOR参与尿酸导致的细胞焦亡
由此可见，细胞因子和氨基酸、葡萄糖等代谢产物均可影响mTOR的活性，从而通过调控细胞的蛋白翻译和细胞自噬等行为，影响细胞死亡和炎症程度。
图4：细胞因子、氨基酸共同调节细胞死亡和炎症反应
02 肖晖教授手中的mTOR
基于对mTOR长期的学习和研究，肖晖教授团队开始思考炎症性肠病（IBD）中mTOR分子的角色表现。
首先，肖晖教授团队发现，IBD患者的肠道上皮细胞死亡很多，镜下观察到细胞包膜破裂。进一步免疫组化染色发现，IBD患者肠道上皮细胞中mTOR活性是异常增高的，且与细胞坏死程度正相关。
图5：IBD患者表现出严重的mTOR活性相关的上皮细胞死亡
随后在小鼠模型中，在高蛋白饮食下，小鼠肠上皮细胞的死亡增加。但是细胞中Caspase-3和Caspase-1均为表现出异常增高；相反，mTOR异常活跃，且丝氨酸/苏氨酸激酶RIPK3和混合谱系激酶样蛋白（MLKL）磷酸化水平也异常增高，二者与mTOR活性增高有显著相关。
此外，在基因敲除MLKL后，高蛋白饮食无法引起炎症反应。由此可见，高蛋白饮食引起的上皮细胞坏死是RIPK3-MLKL依赖性的。
图6：高蛋白饮食可以引起RIPK3-MLKL依赖性小肠上皮细胞坏死
为建立与人体IBD更吻合的小鼠模型，肖晖教授团队使用低浓度葡聚糖硫酸钠盐（DSS）诱导出重度肠炎。该模型中mTOR表达更加活跃，且对高蛋白饮食反应更加敏感。
肖晖教授团队通过进一步研究发现，一旦细胞信号通路被激活，即使没有环境因素的刺激（如高蛋白饮食），细胞死亡仍会增加。
另一方面，肠道菌群在局部炎症反应中也有重要作用。用联合抗生素去除肠道菌群后，小肠上皮细胞的死亡率明显下降，这说明肠道菌群携带的病原相关分子模式（PAMPs）也在mTOR调控的细胞死亡中发挥了重要作用。
图7：mTOR调控IBD中小肠上皮细胞死亡的机制
肖晖教授团队的这一发现也发表在《临床研究杂志》（The Journal of Clinical Investigation）中[2]。
图8：肖晖教授团队的研究结果发表情况
03 “不一般“的mTOR
讲题最后，肖晖教授再次扩散思维，将mTOR分子带入铁死亡话题中。
铁死亡是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还表现为抗氧化体系（谷胱甘肽系统）的调控核心酶——抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4）的降低。
尿酸在体内也会诱发炎症反应，而其中mTOR又发挥着怎样的作用，是如何发挥这些作用的。小编认为，肖晖教授通过对其团队研究成果的分享给了我们一些灵感。
参考文献 共2篇
[1]. Cell. 2021 Jul 14. Doi: 10.1016/j.cell.2021.06.028.
[2]. J Clin Invest. 2020 Apr 1;130(4):2111-2128.
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