亚硝胺事件居然这样改变了欧盟官方的监管方向

M博士是来自德国的资深药品注册与GMP检查专家。在谈到近两年来欧盟药品监管部门的监管方向时，他说：

2018年的亚硝胺事件，给了欧盟药品监督官方很大的触动。他们无法想象，在药品中还潜在存在有这样的、由于非工艺路线而引入的致癌性杂质！

于是，从2019年以后，无论是欧盟药品注册，还是GMP检查，都把方向重点放在了杂质的风险与控制上，尤其是非工艺路线杂质和异物，除了原料生成的副产物外，可能还包括其它物料与溶剂间的杂质和副产物、脱落物、析出物、暴露环境所带入的异物污染物等。

这种关注方向的改变，在监管趋势上，就形成了现在越来越多、越来越深入的工艺和制造过程的风险评估和控制。

卡瑞法说

虽然亚硝胺杂质的根源已经相对明确，针对根源进行的风险评估和控制思路也已经比较清晰了。但是，我曾经一直以为，它只是一类孤立的事件。

是的，我没想到它给欧盟官方带来的启发和思考是这样的。而这样的思考，引领了药品注册和监管的方向重点的变化。

这种方向的改变，体现在药品注册方面，可能会更加关注：

而体现在GMP检查方面，可能就是：

生产设备所带来的潜在杂质，比如由于设备材质与反应体系中的溶媒物料的反应、设备及管道、阀门密封件等带来的析出物、浸出物、脱落物等；
物料与产品暴露的生产过程的污染、交叉污染带入的杂质和异物；
物料与产品转移过程的污染、交叉污染带入的杂质和异物；
物料与溶剂间的副反应产物；
回收物料引入的其它杂质和可能参与工艺过程形成的副产物；
溶液、物料、中间体（包括湿品）的放置状态和放置时间所可能带来的潜在杂质、微生物和内毒素等；
设备的待清洁状态和时间所可能带来的潜在杂质、微生物污染；
公用系统（水、蒸汽、氮气、空气、真空等）所带来的潜在杂质和异物；
HVAC系统的净化效果所带来的潜在杂质和异物；
离心袋、滤布、过滤器、包材等所有直接接触物料带入的外来物质和杂质；
人员及操作所带来的杂质和异物；
称量备料放置时间、反应降温时间、反应液放置时间、湿品待干燥时间、干燥后的中间体的放置时间、各种待清洁时间、清洁后待使用时间等Holding Time所可能带来的杂质；
密封方式所带来的异物和杂质
等等

上述这些杂质，并不仅仅指有关物质，可能还有无机杂质、微生物污染及内毒素杂质、环境、设备、管道外来异物杂质、直接接触物料与产品的材料带来的析出物、不兼容性杂质等。

从这个角度来看，我们真的需要再一次全面地针对我们的产品工艺、在我们的生产现场、管理要求的现状下的杂质、异物、微粒等的潜在风险进行一次全面的、系统化的识别、评估和控制、追踪。在新的认知和新的风险管理推动下，提高我们质量保证的水平。

这，也是我们在PQS中强调的，以知识管理和质量风险管理为推动器，不断改善的制药质量管理体系。

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