法规参照：
1. 《药品上市后变更管理办法（试行）》，NMPA，2021年。
官网：https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210113142301136.html
2. 《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》，NMPA，2021年。
官网：https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210210101731196.html
3. 《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行），CDE，2021年。官网：
https://www.cde.org.cn/zdyz/opinioninfopage?zdyzIdCODE=6247f3d83e2ecf95c9b5d6aa6616eddd&rddt=1
4. 《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》，NMPA，2017年。
官网：https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20170829155101684.html
5. 《药品注册管理办法》，NMPA，2020年。
官网：https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/bmgzh/20200330180501220.html
6. 《CEP修订/续期要求指南》，PA/PH/CEP(04)2,7R corr ，2018， EDQM，官网：
https://www.edqm.eu/sites/default/files/medias/fichiers/Certification_of_Suitability/Find_information_on/Policy_Documents_Guidelines/pa_ph_cep_04_2_7rcorr.pdf
对药品注册类变更，在《药品注册管理办法》【NMPA，2020年，参照5】中，将药品注册类变更分为：年报类、备案类、审批类。其中：
可是，哪些算微小、哪些又算中等和重大呢？我们来跟欧盟对比一下。因为欧盟CEP仅仅是针对原料药的，所以，我们只从原料药的角度来对比：
2. 注册类变更，中国
对化学原料药来说，在《已上市化学药品药学研究技术指导原则（试行）》【NMPA，2021，参照3】中，从这几个方面去描述微小、中等和重大：
变更生产工艺；
变更生产批量；
变更注册标准；
变更包装材料和容器
变更有效期和贮藏条件
变更生产场地
1）微小变更：→ 年报
增加新的生产过程控制方法，或制订严格的过程控制限度（但，如果是由于生产过程中发现的工艺缺陷或稳定性问题，要按重大变更）；
提高起始原料、中间体质量标准；
变更生产用试剂、溶剂的质量标准或级别，但不降低其质量；
变更最后一步反应前的工艺步骤中的生产设备、最后一步反应及之后步骤的生产设备且材质和工作原理不变、原料药杂质谱或关键理化性质不变；
变更起始原料生产商但合成路线不变，且起始原料质量不降低；
变更最后一步反应前的步骤中的试剂，溶剂为原批准工艺中已使用的溶剂。
2）中等变更：→ 备案
在批准的工艺路线基础上延长工艺路线，将原起始原料作为中间体，其中延长的工艺路线与原起始原料一致；
变更起始原料的合成路线，起始原料质量不降低；
变更最后一步反应前的步骤中的试剂、溶剂种类、生产条件（可能影响原料药杂质谱和关键理化性质变化的生产条件重大变更除外），但原料药杂质谱一致；
在注册工艺中加入返工工艺步骤作为固定生产步骤；
变更起始原料、中间体质量标准（除了提高以外）且不降低起始原料、中间体的质量控制水平；
变更最后一步反应及之后工艺步骤的生产设备，材质、设计和工作原理发生变化，原料药杂质谱或关键理化性质（如粒度、晶型等）不变；
无菌原料药变更除菌过滤的滤过参数（流速、压力、时间、或体积，但孔径不变），且超出原批准范围的，以及无菌原料药除菌过滤器从单一过滤器改为两个无菌过滤器串联的；
3）重大变更：→ 补充申请
变更原料药合成路线（在原基础上延长除外）；
变更起始原料的合成路线，起始原料质量发生变化；
变更最后一步反应及之后的生产工艺（如变更结晶溶剂种类等）；
变更可能影响原料药关键质量属性的工艺参数；
在注册工艺中增加重新加工工艺；
放宽或删除已批准的起始原料、中间体质量控制和生产过程控制，可能导致原料药杂质谱、关键理化性质发生变化的；
变更原料药生产工艺设备，可能导致原料药杂质谱或关键理化性质变化的；
无菌原料药生产过程变更可能影响无菌保证水平的：灭菌/除菌工艺、除菌过滤器孔径；
其它可能导致原料药杂质谱和关键理化性质与已批准不一致的。
1）微小变更：→ 年报
原批准批量10倍以内
2）中等变更：→ 备案
原批准批量的10倍以上
3）重大变更：→ 补充申请
无
1）微小变更：→ 年报
无
2）中等变更：→ 备案
新增可以更有效控制产品质量、且项目的方法学验证和拟定控制限度符合相关指导原则要求的检验项目（不包括因安全性或质量可控性原因而增加的检验项目、也不包括生产工艺改变导致药学性质变化的项目）；
在原标准规定范围内收紧限度；
注册标准中不涉及检验方法和限度的文字描述类变更。
3）重大变更：→ 补充申请
变更检验方法
放宽控制限度
删除注册标准中的任何项目
1）微小变更：→ 年报
变更原料药包装装量；
非无菌和/或非液体原料药，变更后的包材容器已在已上市原料药中使用，并具有相同或更好的适用性；
变更原料药包材和容器供应商、尺寸和/或形状。
2）中等变更：→ 备案
变更无菌和/或液体原料药的包装材料和容器的材质和/或类型；
在原标准规定范围内收紧限度；
注册标准中不涉及检验方法和限度的文字描述类变更。
3）重大变更：→ 补充申请
变更为全新材料、全新结构、风险度提高的新用途的包装材料和容器；
变更纳入登记管理的包装材料和容器，但变更后的包材和容器未登记或状态为I。
1）微小变更：→ 年报
无
2）中等变更：→ 备案
根据长期稳定性试验结果延长有效期；
缩短有效期，但不包括因药品生产或稳定性出现问题而要求缩短。
3）重大变更：→ 补充申请
变更贮藏条件；
由于药品生产工艺、处方、质量标准、直接接触药品的包材和容器变更而导致的有效期变更。
生产场地变更，如果涉及到上述生产过程和控制的变更，按上述注册类变更+生产监管类变更共同进行；如果不涉及生产过程和控制变更，按生产监管类变更进行。
3. 注册类变更，欧盟
根据PA/PH/CEP(04)2,7R corr【EDQM，2018年，参照6】，从这几个方面来描述注册类变更：
行政类变更
质量变更（又分为：生产变更、最终原料药控制变更、容器密封系统变更、稳定性、设计空间和批准后变更管理方案变更）
TSE变更
用申请中的CEP来做另一个CEP申请
把质量变更这部分，与NMPA的对比一下：
立即通知IN（中国没有）；
年度通知AN（相当于我们的年报）；
微小变更Minor；
重大变更Major；
默认微小 Minor Default（中国没有。就是凡是不属于变更清单中列出来的事项，都算默认微小）。
变更起始物料制造商为和已批准的起始原料制造商同一集团内的制造商，在NMPA的清单上没有这项，在EDQM清单上为立即通知IN；
中间体和原料药的生产和检验，CEP持有人都是可以委托的，中国对原料药生产不支持证书持有人委托的概念；
对中间体和最终产品的不影响产品质量的变更，EDQM规定是年报。而NMPA规定是备案。
生产批量10倍以内的扩大缩小，EDQM是年报，NMPA是备案。
收紧过程控制标准、原料标准，EDQM都是年报，NMPA是备案。
联系客服
