SMF-4：设施和设备

2020年7月1日，NMPA的《药品生产监督管理办法》正式实施。在管理办法中，提到了三个要点：

• 药品生产许可证核发及换证
• 药品生产GMP符合性检查
• 场地管理文件

其中，关于场地管理文件，实施办法中说，以后会有详细的要求出台。这个场地管理文件，很可能是仿效欧盟的工厂主文件Site Master File（SMF）。那么，在它出台前，让我们先一起来学习一下工厂主文件SMF吧！

第一更——SMF的基础指南和框架结构：场地管理文件 VS 工厂主文件

第二更——SMF的第一部分：生产商的基本信息，SMF-1：生产商的基本信息

第三更——SMF的第二部分：生产商的质量管理体系，SMF-2：生产商的质量管理体系

第四更——SMF的第二部分续：生产商的质量管理体系，SMF-2续：生产商的质量管理体系

第五更——SMF的第三部分，人员，SMF-3：人员

今天进行第六更——SMF的第四部分，设施和设备

框架

SMF的第四部分是【设施和设备】，内容要求的框架如下：

内容

SMF的第四部分，分设施和设备两大块。

设施部分，首先要求从五个指定的方面描述设施的总体情况，然后再分别谈谈HVAC系统、水系统和其它公用系统的情况。

设备部分，则要求从设备清单、设备清洁及GMP关键的计算机化设备系统三个方面要求描述。

1）设施部分

1.1）设施总体

1.1.1）工厂简述

要描述工厂占地面积多少，里面有多少建筑，如何布局的。这部分是和SMF第1部分（位于该场地的建筑和生产单元）相对应的。所以，也可以将平面布局图的示意图放在这里。在SMF第1部分，我们要求注意的那些问题（生产区和辅助区布区、药品和非药品生产、认证的和不需要认证的产品的生产、活危毒物料的处理地点对药品生产的影响），在这里当然也是一样注意的。

此外，在这部分，还有一个注意点，就是：如果你同一个产品在不同车间生产，以分别供应不同的市场（比如国内市场、欧盟市场等），或者在同一车间生产，以供应不同的市场，需要有所说明。主要是考虑不同市场的产品工艺和质量要求是否不同，是否会互相影响。

1.1.2）制造区域的简图或描述

在1.1.1）的全厂布局的基础上，这里，可以用文字的方式描述生产区域的情况，比如：

***车间，为产品**的专用生产车间，产品用于欧盟市场。该车间占地面积**平方，建筑面积**平方，为两层楼的建筑。设有D级洁净区。。。

。。。

依此类推，对每个生产车间的情况进行描述。

最后再放一个汇总表，就更棒了。表格中包括车间名称、用途、市场、面积、洁净级别。。。

然后，需要能够讲述清楚：

物流从哪里进入厂区，如何进入制造区，各个车间的中间体和产品又如何去仓库，以及溶剂从罐区经管道进入各车间是怎样安排的，以考虑会不会有交叉污染的错误混淆；

人流从哪里进出生产区，以判断非生产区工作人员以及外来人员是否很容易不受控地进出生产区；

公用系统（如HVAC、水、氮气、压缩空气、溶剂等），是全厂共用一套，还是各个车间独立（ 以判断是否会相互影响）。

1.1.3）生产区的平面图和流程图（放在附录6），显示房间洁净级别和相邻区域的压差，并指明房间内的生产活动（如：混合、粉碎、贮存、包装等）

车间平面图和车间内产品的流程图，放在附录6。在SMF的这个地方不用放。在这里，只是汇总地以文字或表格说明，有哪几个车间的平面图和哪几个产品的流程图放在附录6中。

平面图的要求按SMF指南的标题要求来做——显示洁净级别、压差、指明房间内的活动。

而对于流程图，需要说明的是：这里只要求基本的流程图就可以了。对于制剂产品，针对在这个车间，你的流程图可能是备料称重、制粒、干燥、压片、包衣、内包、外包。对于原料药，你的基本工艺过程可能是溶解、反应、结晶、离心、洗涤、干燥、称重内包、外包。可能的话，在这个基本流程图上标识所在的房间编号及洁净级别。

1.1.4）仓库和贮存区的布局，特别是高毒性、危险性、和高致敏性物料的贮存和处理区域，如果有的话。

这里没有要求仓库布局图。放图当然也没问题。

用文字或表格方式说明：

• 仓库有几个，分别在什么位置、用于做什么？（可以让人判断活动之间的影响）分别是多大面积？监控的条件和认可的限度

• 在仓库里，物料进（验收）、取样、待验、放行或不合格隔离的这些流程，如何在仓库布局中体现。

• 高毒活敏性物料的处理不会对药品或其它物料产生不良影响
  

1.1.4）特殊的贮存条件，如果有的话。

如果有，在这里描述。每个库区的温湿度范围、监控方法（探头+手工记录——频次及理由；计算机系统实时记录及报警；。。。

1.2）4.1.1 HVAC系统确定送风、温湿度、压差和换气、回风量的原则

在这里，先放一个HVAC系统的总体流程图：新风经过几次净化、中间又经过什么来调温调湿、最终经过什么级别的净化后进入洁净区。然后，需要直排的，从洁净区排走（排走前经过什么净化以阻挡药品粉尘直接排至外界空气中）；需要回风的，从洁净区回到净化过滤的哪一步去循环。

然后，再放一个表格，分别列出你各个车间及QC实验室的HVAC系统在不同洁净级别的送风温度、湿度、压差、换气次数、风速、气流等的控制标准（原则）、回风率的设计原则。上述参数如果有自控和自动记录的，在表格中说明。

顺便提一句：关于B级的压差记录，按照最新的2020版欧盟GMP附录1征求意见稿的要求，需要实时监测和连续记录，不可以是手工按频次记录。

1.3）4.1.2 水系统

要求描述制水的质量参照和系统示意图。系统示意图放在附录7。

用的是什么工艺用水（饮用水、纯化水、WFI），执行的质量标准是参照什么（CP\EP\USP）。必要的话，也可以表格列出执行的质量标准。

制水流程图放在附录7。在这里，可以简述汇总描述。比如，全厂共有多少个制水系统，分别用于制备什么水。制水的基本流程为：以饮用水为水源，经过什么什么处理，最终得到什么水。流程中设置了什么自动在线监控。

注意，制水系统和水分配系统最关键的质量参数是电导率、TOC/易氧化物、微生物污染、内毒素。因此，在流程描述和流程图中，重点是：有什么在线监控系统来保证不合格的水不会送到水循环分配系统中，以及，如果回水被污染，会不会不被发现，继续在系统中循环。

1.4）4.1.3 其它公用系统

其它公用系统中，电、汽可以不用写，最多描述一下，如果断电、断汽会对你们的产品质量造成较大的影响的话，你们有什么描述来保证电、汽的连续供应。

在其它公用系统中，关注的重点是与产品直接接触的公用系统，如：氮气/压缩空气、灭菌用的蒸汽、无菌产品的气体系统等。

这部分，按照类似于水系统的模式来写即可，如何制备、质量标准、在线监控。

2）设备部分

2.1）设备清单

列出主要生产设备和检验设备的清单，并标识关键部件。

清单列在附录8里。这里只是简述一个，有哪几个车间的主要生产设备清单、以及QC实验室的主要检验设备清单列在了附录8中。注意是要主要设备和关键部件，不用啥都列出来。标识关键部件，比如，HPLC：双泵+UV检测器。

2.2）设备清洁

直接接触产品的设备的清洁和卫生方法的简述（比如，人工手动清洗还是自动在线清洗）。

这里的描述不用太复杂，只要简单描述：你是单一产品专用设备还是多个产品共用设备（这是重点需要强调的，它决定了你的设备清洁风险）、每个设备/设备线建立了清洁卫生程序，采用人工手动还是自动在线清洗，洗完之后是否还消毒/灭菌/烘干，使用什么洗涤剂、消毒剂、灭菌剂等。

重点是让人能够判断设备清洗、灭菌、消毒的效果的可控、可重现性。

2.3）GMP关键计算机化系统。

描述GMP关键计算机化系统（不包括设备本身配置的PLC系统）。

以列表或列表加文字描述的形式，对生产、质量、公用系统中的GMP关键计算机化系统进行汇总。重要的是：有哪些？涉及到产品质量的哪些方面？在数据完整性方面的管控。

  思考

在工厂主文件中，在设施这个模块下，关心的重点是：

• 厂区内的布局的互相影响、不同市场产品的互相影响、共线产品的互相影响

• 净化空调系统的风险控制

• 水系统的风险控制

• 其它直接接触药品或直接影响药品质量的公用系统的风险控制

而在设备这个模块下，关心的重点是：

• 对关键设备（包括关键部件）的识别和管理

• 设备的清洁卫生对污染风险的控制

• 计算机化系统的数据完整性风险控制
  

精简，是有度的少；

精致，是有序的好；

精彩，是有意思、有意义的工作与人生呈现。