如何实施生物制药无菌罐装车间改造

无菌药品生产车间有洁净度高、能耗高的特点。

本次改造结合了无菌药品的特点、车间环境、管理要求等多方面因素，既解决了改造前存在的问题，又满足了用户使用要求，同时也符合生产质量管理规范GMP。

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某生物制药企业无菌罐装车间，于1998 年建成。占地面积714平方，年产量200万支。车间内设有换鞋间、清洗间、洗衣间、走廊、灌装间、轧盖间、包装间等。车间吊顶、墙采用双面彩钢夹芯板。地板采用PVC 地板。空调系统采用全空气系统，由5台空调箱组成。冷源取自于冷冻机房的冷水机组，热源取自园区工业蒸汽。车间分为一般区、十万级、万级、百级4个净化区。由于已使用多年，存在着设备老化、生产效率低、人物流交叉污染、温湿度不稳定等问题。随着《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的发布与实施，车间已无法满足新法规的要求，故对其进行改造（改造前平面图见图1）。

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原车间存在的问题及改造思路

1.1 工艺改造

• 原灌装间进入与退出共用一个缓冲间，存在交叉污染问题。改为增加单独的退出通道至D 级走廊，并设压差梯度保护。
• 原配液由人工完成，存在效率低、污染风险的问题。改为增加独立配液间，并增加自动配液系统，设层流罩保护。
• 原称量与配液在同一间房间完成，存在交叉污染风险。改为增加独立称量间，完成称量。
• 原灌装间百级面积过大，存在能耗大、难控制的问题。改为B 级背景+灌装区A 级层流保护，灌装机设置围挡。
• 原冻干后成品由人工手持托盘转运，存在效率低、污染风险的问题。改为增加小车进行转运。
• 原轧盖后至包装采用人工转运的方式，效率低、且无直接转运通道。改为转盘转运，并将轧盖背景区域洁净级别提升为C 级。
• 原轧盖机没有抽风装置，也没有自动剔除装置，容易形成二次污染。改为替换轧盖机带抽风、自动剔除装置。
• 原轧盖没有排风，容易形成二次污染，改为增加排风。
• 原两间洗衣间存在功能重复。改为将其合并，增加大功率洗衣烘干机。
• 原车间缺少在线粒子检测间及设备，改为增加独立的在线粒子检测间及设备。
• 原车间缺少可在灌装间外部观察灌装操作的观察窗，改为在灌装间与准备间之间增加观察窗。

1.2 空调系统改造

• 原车间时常出现温湿度超标现象。经调查，空调设备管路、盘管堵塞，并存在滴漏现象，空调箱面板锈蚀严重，夏季表面结露。综合考虑，将空调箱全部更换。
• 原车间时常出现压差过低、关键区域压差梯度不够的问题。经调查，送回风阀门有松动现象，定位机构生锈腐蚀严重，难以调整。部分风管内壁锈蚀，堵塞高效过滤器，造成压差不稳定。改造后将其全部更换。

1.3 其他改造原车间工艺排水缺少放倒流措施。改为将工艺排水集中排放，增加空气隔措施。

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设计需要遵循的规范

设计需符合：

• 《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》
• 《洁净厂房设计规范》
• 《医药工业洁净厂房设计规范》
• 《建筑设计防火规范》。

《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》与98 版的《药品生产质量管理规范》对于无菌药品生产有着明显的不同，主要区别见表1。

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设计方案

3.1 空调系统的基本形式采用全空气系统，由室外取新风经粗效过滤器与室内回风在空调箱内混合，经表冷器降温除湿，再经风机增压送入加热段再热、加湿段加湿，经过中效过滤器二级过滤送至端高效过滤器进行三级过滤。室内洁净度由粗、中、高效过滤器保证。温湿度由表冷器、加热盘管、加湿器控制。送风机提供必要的送风量，保证房间换气次数。调节送风机、送回风阀调节房间压差。 

3.2 空调系统划分按照洁净级别设置空调箱。即每个级别对应独立的空调箱。并将净化空调与非净化空调分别设置。

3.3 过滤器的设置净化空调箱内粗效采用G4 袋式过滤器，中效采用F8袋式过滤器，末端高效采用A/B 区采用H14（过滤效率 99.995%@0.3μm），C/D 区采用H13（过滤效率99.99%@0.3μm）。非净化空调箱内粗效采用G4 袋式过滤器，中效采用F7 袋式过滤器。排风箱内采用F7 中效过滤器。

3.4 压差梯度设计按照GMP 要求，洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10 Pa。进入洁净区的第一个房间设为净化保护区，压力为0 Pa~5Pa，第二个房间压力为15 Pa。相同级别房间压力依次递增，使非净化区至走廊形成由小到大的阶梯式压差梯度。灌装间和走廊之间的缓冲间采用下沉式压差梯度（非阶梯式），主要考虑到灌装区为核心区域，既要保证其压力最高，免受外部污染，也要保证灌装时产生的雾滴扩散至C、D 区，所以采用下沉式压差梯度。洁具间、灭菌间轧盖间采用相对负压，防止热湿、铝屑等颗粒扩散。

3.5 送风量、排风量、回风量、新风量设计送风量应满足以下三个要求，并取三者大值。

1）室内洁净度。

2）室内温湿度。

3）室内供给的新风量。

为简化计算，送风量采用推荐值估算。根据《洁净厂房设计规范》、《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，如表 2 所示。

最后，校核系统、房间的风量：系统送风量＝系统新风量＋系统回风量＝系统回风量＋系统排风量；房间送风量＝房间回风量＋房间排风量。

3.6 负荷计算

a、冷负荷

• 1）采用不稳态法逐一计算每一个系统每一时刻的冷负荷，确定综合最大值。
• 2）根据系统风量计算每一个空调系统的制冷量。
• 3）校核：系统风量计算的制冷量应大于或等于不稳态法算的综合最大值。

b、 热负荷

• 1）采用稳态法逐一计算每一个系统的热负荷。
• 2）根据系统风量计算每一个空调系统的制热量。
• 3）校核：系统风量计算的制热量应大于或等于稳态法计算的热负荷。

c、 加湿量根据系统风量计算每一个空调系统的加湿量。

3.7 材料选择洁净室空调系统的材料应具有耐腐蚀、使用寿命长、性能稳定、不产尘屑的特点。故风管采用热镀锌钢板制作，阀门采用碳钢喷塑，风口采用冷轧钢板喷塑，空调箱外壁采用彩钢板，内壁采用不锈钢。

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节能设计

4.1 原车间因使用多年，存在房间气密性差、保温、隔热性不佳、空调设备结露、A 区面积过大等问题，造成能耗较大。改造后从以下几方面考虑节能，见表4、表5。 

4.2 节能的经济效益节能方案实施后，全年可以节约电耗9.636 万kWh，电费按0.86元/kW·h 计算，则每年可节约的总电费为：9.636×0.86 = 8.29 万元。全年可减少蒸汽消耗262t，蒸汽按300 元/t 计算，则每年可节约的费用为：262×300/10000=7.86 万元。即制剂I 车间改造后（见图2），每年通过节约能耗可获得经济效益8.29+7.86=16.15 万元。

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消毒设计

消毒设计目前洁净的消毒有臭氧消毒、甲醛消毒、过氧化氢消毒。臭氧消毒有消毒时间短、无残留、无腐蚀的特点。甲醛消毒有杀菌普广、稳定、有腐蚀性的特点。过氧化氢消毒有消毒时间短、无残留、环境影响小的特点。经过验证，采用甲醛消毒作为车间的消毒剂。消毒时，将甲醛置于不锈钢容器内，加入高锰酸钾，将空气温度升至30℃以上，循环 30 min，然后关闭空调机组，闷消8h 后开启排风机。具体做法是在总回风管上设消毒旁通管路、电动风阀连接至排风机。正常运行时，消毒旁通管路上的电动风阀关闭。消毒时，关闭新风电动阀、排风电动阀、排风机。消毒完毕后，开启消毒旁通管路上的电动风阀、排风机、新风阀，将甲醛排除干净。

--文章来源：药研技术质量交流

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