工艺验证考察的主要内容

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Q&A系列专题

♀问题目录♀1281工艺验证基本概念

1282生物技术工艺验证主要包含哪些内容？

1283细胞培养工艺验证

1284纯化工艺验证

1285验证中偏差与纠正

1286验证总结

1287再验证

1288PPQ的法规要求

1289PPQ批次的确定

1290工艺表征与工艺验证的关系

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♀Now开始学习吧♀Q1281 工艺验证基本概念 FDA在其指南中将工艺验证定义为：“从工艺设计阶段到商业生产的数据收集和评估，建立科学证据表明工艺能够始终如一地提供优质产品”。FDA指导文件的基本原则是生命周期概念。生命周期策略不仅涉及初始药物开发过程；而且涵盖了商业制造，直到产品停产的全部周期。工艺验证是一个循序渐进的过程，旨在确保制造工艺能够始终如一地生产出优质产品。它由制药行业制造商的质量保证负责人领导的验证团队执行。尽管严格意义上的工艺验证包括工艺设计的阶段，但在实际操作中，工艺验证通常是在发布新产品之前进行的。在开始时建立的工艺验证协议应明确规定如何执行验证过程，包括要监控的参数、要采集的样本和接受的结果标准。需要注意的是，在商业化生产之前，制造商应该确认产品能够满足所需的质量标准，并且设计的生产工艺满足安全性和有效性相关的要求。工艺验证的三个阶段旨在实现的目标：第1阶段工艺设计（Process Design）：定义商业生产的工艺。第2阶段工艺确认（Process Qualification）：评估工艺是否满足可重复性的要求。第3阶段持续工艺验证（Continued Process Verification）：持续保证所有生产工艺都处于受控状态。更多工艺验证学习资料详见《生物制药工艺验证基础知识01》《生物制药工艺验证基础知识02》

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Q1282 生物技术工艺验证主要包含哪些内容？ 工艺验证考察的主要内容有细胞培养工艺验证、纯化工艺验证、验证中的偏差与纠正、验证总结和再验证。以下问答分别进行描述。拓展资料  抗体药研发CMC知识1150问答 (问题目录)

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Q1283 细胞培养工艺验证

细胞培养工艺为生物制药工艺上游生产工艺，其目的是为了获得一定浓度的满足确定质量指标的细胞悬液，验证考察的重点是其生产过程是否稳定、可控。细胞培养工艺验证的项目和内容基于风险决策的结果进行确定。一般来说，细胞培养验证应当包括影响产品质量的关键因素验证、工艺稳健性验证、产品质量均一性验证和生物兼容性验证。1）影响产品质量的关键因素验证。对细胞培养过程中各相关因素进行评估,应从其在工艺中发挥的作用和对产品或加工物料影响的角度进行评估,并在新信息出现时，重新进行评估。对这些因素的控制程度,应该与其对工艺和工艺输出的风险相称，即对风险较高的给予更高程度的控制是恰当的。对于细胞培养工艺验证，应对可能影响产品质量的关键因素进行考查,这些因素通常包括但不限于以下4个方面: 物料(如培养基)、工艺变量、中间过程控制和设备。2）工艺稳健性验证。经小试工艺放大的中试工艺是否稳健,需要多批次(至少3批)的工艺运行中的数据进行分析评估，主要是对培养过程中CPP进行统计分析，一般多为实用均值、标准差、T检验等。3）产品质量均一性验证。经中试细胞培养工艺是否可以生产出质量均一、稳定的细胞悬液以及细胞澄清液。在验证过程中，主要考察细胞悬液的抗体表达量、细胞澄清液浊度、细胞澄清液中颗粒大小以及宿主DNA和宿主蛋白等。4）生物兼容性验证。如在细胞培养过程中，使用了一次性系统用于细胞扩增或者细胞培养，还应考虑做生物兼容性验证。典型的细胞培养工艺详见《抗体原液生产过程中间体控制》《临床前的细胞培养工艺开发策略 || 抗体药研发问答Q1126~1130》《临床阶段的细胞培养工艺开发 || 抗体药研发问答Q1151~1155》拓展资料  抗体药研发CMC知识1150问答 (问题目录)

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Q1284 纯化工艺验证

纯化工艺验证重点考察纯化过程是否能够持续、稳定地生产质量符合要求的产品。纯化工艺验证的项目和内容也应当基于风险评估的结果进行确定。一般来说，纯化工艺验证应当包括产品质量均一性验证、工艺稳健性验证、病毒去除/灭活工艺验证、层析柱使用寿命验证、原液和中间产品稳定性考察以及一次性系统相容性验证。1）质量均一性验证。经过工艺放大的生产工艺是否可以生产出质量均一、稳定的产品,需要通过多批次、连续运行进行验证。在验证过程中,首先,根据产品的CQA确定最终原液的质量标准,该标准一般等同于原液的放行标准。其次,根据小试工艺研究和中试放大研究,确定杂质的关键去除步骤,在该步骤上重点考察杂质的去除率。最后,根据工艺验证的运行情况,考察连续运行状态下各步骤的得率和最终产品的质量情况2）工艺稳健性验证。生产工艺在持续运行过程中是否具备一定的稳健性，需要通过工艺稳健性验证来证实。工艺稳健性验证往往需要大量的实验数据积累，因此，通常采用线性缩小规模的工艺进行验证。验证可采用DoE的方法进行，也可采用数据统计的方法进行。由于数据统计方法所基于的数据样品量往往很大，而且很多极限工艺参数并不会同时验证，因此,目前多采用DoE方法进行验证。工艺稳定性验证的对象包括CPP和非CPP两者。对于CPP来说，可以考察设计区间内运行对于产品质量的影响。对于非CPP来说,可以考察其特性区间内对于产品质量的影响。3）病毒去除/灭活工艺验证。目前,生物制药工艺上游均采用了基因工程手段，改造了宿主细胞。法规要求，当采用重组DNA技术或宿主细胞为动物细胞时，应当采取病毒去除或灭活的工艺,以降低潜在的病毒影响。常见的病毒包括有包膜病毒和无包膜病毒两类,因此,在纯化工艺中应采取两种不同原理的病毒灭活或去除方法对其进行处理，以降低病毒量。病毒去除或灭活工艺验证即为该工艺提供证明，以考察病毒风险的控制情况。4）层析柱使用寿命验证。在纯化过程中,层析柱是一种价格昂贵，重复使用次数多的关键设备。为了确保层析柱可以在其生命周期内有效、稳定地用于生产，应当采用线性缩小模型,对层析柱的寿命进行验证。层析柱寿命的验证应包括3个方面: 层析填料清洁验证、层析填料重复使用次数测试和层析填料储存验证。6）原液和中间产品稳定性研究。根据中国食品药品监督管理总局颁布的《生物制品稳定性研究指导原则》的阐述，中间产品和原液应当进行稳定性研究，以确认其保存方法和期限。根据指导原则的描述，原液和中间产品的稳定性研究可采用实时稳定性研究。研究应针对温度、光照和反复冻融等条件，对抗体本身进行检测，以提供储存条件设定的依据，并根据储存期间产品质量的变化情况，确定储存期限。填料寿命验证学习资料详见《填料寿命研究学习指南 || 抗体药研发问答Q1221~1230》；病毒清除验证学习资料详见《生物技术产品的病毒安全性评价 || 抗体药研发问答Q1271~1280》《生物制品病毒去除及验证研究》拓展资料  抗体药研发CMC知识1150问答 (问题目录)

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Q1285 验证中偏差与纠正

如果验证实施过程中发现方案存在缺陷，或者结果出现偏差或异常，验证小组必须查找原因,记录偏差，得出合理解释并讨论应采取的纠正措施。对于重大偏差要起草补充性验证方案，所有偏差必须上报验证领导小组审核、批准,并重新进行验证。在测试表格中填写的重新验证的结果必须附在偏差记录表后面。验证偏差是由于验证对象本身的不确定因素造成的，因为验证对象未经过确认或验证，不可避免地会出现不符合既定验证目标值的情况。常规偏差首先要对其影响性作出初步判断，根据常规偏差对质量的影响进而进行分类。例如：归为关键偏差、中小偏差、或是微小偏差。对于微小偏差，如在进行使用前发现仓库发送了错误的物料，这种偏差仅仅需要记录和解释，并及时更换物料修正错误就行了。但是对于中等偏差和关键偏差，就应当调查其背后的根本原因，再评估偏差造成的影响，并建立纠正和相关预防措施（CAPA）,在得到批准后进行相关纠错行动，最后完成相关的偏差报告。拓展资料  抗体药研发CMC知识1150问答 (问题目录)

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Q1286 验证总结

由生产部门汇总验证情况后提交验证报告,由质量部门根据验证结果提出验证结论及意见建议。总结报告内容至少包括：批记录及批检验数据，包括失败测试的数据。对方案的结果进行记录以及评估，并形成分析报告。对整个工艺验证进行总结评价，评价结果记录到验证报告中。通过数据分析指出现有工艺规程或控制中需要适当修订和改变的地方，使工艺规程更加完善，工艺过程更加稳定。如果所得结果显示已显著偏离预期，则需要立即通知药监当局。这种情况下，要拟定纠正措施，所有拟定的生产工艺变更均应通过变更途径经过适当的法规批准。基于所获得的数据，应给出结论和建议，说明验证时的监控和中间控制是否都需要在日常生产中常规执行。工艺验证学习资料详见《生物制药工艺验证基础知识01》

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Q1287 再验证

在一般正常情况下,每年验证一次。如遇任何重大变更，如制备工艺改变、更换重要配套设备、主要零部件或重大维修项目，项目完成后均需要再次验证，以证明各种重大变更不会对现有使用效果产生影响。再验证应参考上次验证资料制订方案并执行，结果进行详细记录、分析和存档。经批准后方能投入使用。拓展资料  抗体药研发CMC知识1150问答 (问题目录)

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Q1288 PPQ的法规要求

艺性能确认（PPQ）标志着产品从开发和临床到常规商业化的转变，通过验证工艺控制策略为上市后的商业化生产提供信心。无论FDA、EMA法规指南，还是PDA技术报告，都同意工艺性能确认（PPQ）是在商业化规模上确认和验证最终生产工艺能够有效的执行，并生产出符合质量标准的产品。因此，需要连续运行适当数目的PPQ批次来确认商业化工艺可以按照预期实施。工艺性能确认（PPQ）需要在商业化销售药品之前成功完成，PPQ的数据应当包含在监管申请的文件中。与常规的商业化生产相比，PPQ一般会有一个较高水平的取样、检测和标准，以确认工艺的一致性。工艺性能确认（PPQ）的批次还要求应当是连续的运行。当PPQ批次不能连续时，需要分析失败的原因，如果PPQ失败是由于与工艺无关或已知的可确定原因，比如操作员或者设备，可以予以解释。最终的PPQ报告需要包含失败或无效批次，包括失败的原因分析。拓展资料  抗体药研发CMC知识1150问答 (问题目录)

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Q1289 PPQ批次的确定

FDA新工艺验证指南中认为PPQ的批次数目会受多种因素的影响，比如阶段1的获得的产品和工艺知识，生产技术的类型和复杂性，以及原材料和操作人员经验的变异性等。FDA法规指南认为应当基于风险或者科学（比如统计学）的方法来确定PPQ的批次数目。EMA工艺验证指南和PDA技术报告则写到PPQ至少需要连续三个批次的成功运行。目前企业通用的做法是对于同厂房同一台至少连续三个批次的成功运行，每增加一台设备，增加一个批次。拓展资料  抗体药研发CMC知识1150问答 (问题目录)

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Q1290 工艺表征与工艺验证的关系 工艺表征：通过改变工艺参数以确定其对产品质量属性和工艺性能的影响，得到的信息被用于确定PPQ(工艺性能确认)范围和接受标准，即得到一套控制策略。工艺验证:从工艺设计到生产的整个过程中通过对数据的收集和评估，从而证明该工艺能够持续性生产出符合质量标准的产品(FDA工艺验证指南)工艺表征（PC）和工艺验证（PV）研究是医药研究中的重要一环，也是产品通过注册获得上市许可的前提条件，旨在确保药品生产过程始终处于受控状态，能够持续产出符合质量要求的产品。在整个工艺表征流程之中通过风险评估、缩小模型、实验设计等相关的一系列PC技术，最终制定一套完整的工艺控制策略。该控制策略将在后续PV阶段中被验证，并应用到今后商业化生产过程中。工艺表征研究学习资料详见《生物制药工艺表征研究思路01》《生物制药工艺表征研究思路02》拓展资料  抗体药研发CMC知识1150问答 (问题目录)            ♀抗体君♀ 

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