摘 要
本文为王兴旺先生的书籍《QbD与药品研发概念和实例》整理内容，不存在商业用途，观点为王兴旺先生，不代表小编立场。
质量源于设计，本篇文章重点强调了实验的设计思路及关注点，有许多可借鉴的地方，分享出来希望能帮助各位同行学习、进步，造好中国药！
参考FDA推荐的QbD在药品仿制中的应用实例-速释片，我们着重讲解一下QbD方法在工艺设计当中的应用，重点关注研发思路和应用过程。下面我们介绍的实例与FDA的有所不同，不具有FDA的观点及立场。FDA推荐的实例为进行基于QbD的药品研发和向FDA注册申报以及审评监管提供直接、具体和系统的科学指导，具有历史性意义，接下来我们仔细研读实例。
我们介绍的实例为：速释片，暂且称它为样品1，规格10mg，仿制药，采用原料药1经干法制粒工艺制备而成，未进行包衣。原研（以下简称对照药1）产品为速释片，规格、外观大小等与自制样品1相同，无刻痕，也未包衣。
请注意：在实施本实施例时，为了能准确了解物料、中间体以及成品的各种特性，应仔细评估测试数据的变化在多大程度上受到所用分析方法本身的影响，以确保测试数据能反应真实情况。方差分析（ANOVA）常被用于对测试系统进行评估。这种评估可以定量识别不同来源的变量，包括但不限于仪器之间、操作人员之间及样品之间。尤其是，本实施例中多处采用Doe。在Doe研究中，产品质量属性的数值随处方和工艺变量的变化而变化。此时，对测试系统和分析方法进行评估，确保其有能力获取真实数据，就显得更为重要。
本实例仅用于概念示范，目的在于说明药品研发过程中如何实施QbD。虽然已试图让本实例尽可能切合实际，但真实产品的研发以及向监管部门实际提交的申报资料可能与本实例不同。由于篇幅所限，本实例未按CTD格式等申报要求呈现全部Doe实验数据以及所有ANOVA结果与各类图表，仅给出了一部分。
采用QbD方法进行自制制剂仿制的工艺设计过程如下图所示，按先后顺序，研发实验工作主要包括：
对照药1测试
原辅料相容性研究
实验室小规模粉末直接压片与干法制粒工艺可行性研究
处方开发与理解1：原料药粒度分布和内加辅料用量研究
处方开发与理解2：外加辅料用量研究
制备具有不同原料药粒度分布的样品，并进行人体生物等效性预实验
预混工艺开发与理解：原料药粒度分布和转数的影响
用于确定混合终点的在线近红外光谱检测方法的建立
干法制粒和整粒工艺开发与理解：辊压、辊隙、整粒速度和整粒筛孔的影响
终混工艺开发与理解：硬脂酸镁比表面积和转速的影响
压片工艺开发与理解：主压片力、压片速度和薄片相对密度的影响
中试申报批样品制备，并进行人体生物等效性试验
基于QbD的工艺设计过程（以仿制药某速释片为例）
一、如何确定QTPP和产品CQA
自制制剂的QTPP
自制制剂的CQA，对于该产品，含量，含量均匀度，溶出度，溶出曲线和有关物质被确定为有可能受到处方和或工艺变量影响的CQA。因此，在随后的处方和工艺开发与理解中将对这些属性进行详细研究与讨论。另一方面，那些不大可能受处方和或工艺变量影响的CQA，包括鉴别、残留溶剂和微生物限度，将不会进行详细的讨论。然而这些CQA仍是QTPP的目标要素，尚需通过良好的质量体系来保证。
自制制剂的CQA
二、产品的开发和理解
1、处方前研究
对照药1分析与测试
（1）临床应用
对照药规格20mg，于2002年获准上市，用于治疗稳定型心绞痛。该药为一种未包衣的无刻痕速释片。对照药说明书中的每日用量为40mg（每次一片，一天两次），餐后服用。应整片直接吞服，温水送服。
（2）药代动力学
对照药口服和吸收良好。Tmax约为2.5h，平均绝对生物利用度约为40%。半衰期（t1/2）约为6h.
（3）药物溶出
原料药为BCSII类，由于溶解度低，药物溶出成为吸收的限速步骤。因此，需要对对照药溶出情况进行充分研究。FDA对该产品推荐的溶出度法【USP二法】，溶出介质为900ml添加了2.0%SLS的0.1mol/l的HCL，转速为75r/min。溶出介质保温在（37±0.5）℃，药物通过紫外分光光度法进行测定，检测波长为282nm。药物溶出也在不同pH溶出介质（pH4.5乙酸盐缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液）中进行了测定，介质中也添加了2.0%SLS。对照药在不同介质中溶出如下，结果表明，对照药呈快速释放，且基本不受溶出介质pH变化影响
对照药在不同pH介质中溶出度（%）
（4）理化性质
总结对照药的理化性质，包括对杂质A在临近有效期产品中的含量测定
（5）处方组成
根据对照药说明书，专利文献和对药品的逆向分析，确定了辅料用量，每种辅料用量范围符合FDA非活性成分用量范围。
2、原辅料相容性实验及辅料等级、供应商
原辅料相容性结果
根据原辅料相容性结果，自制制剂采用与对照药一样的辅料。辅料等级和供应商根据资质符合情况选择。
辅料类型、等级与供应商选择
2、包材选择
对照药的包装为白色不透明高密度聚乙烯（HDPE）瓶，并带感应密封垫圈和儿童安全盖。自制制剂与对照药包装相同。此包装具有充分遮光、防热、防氧化和防潮等特性。
自制制剂包装形式
4、人体生物等效性预试验
为了了解原料药粒度分布与体内释药行为之间潜在的关联性，并确定可能具有生物等效性的原料药粒度分布的上限，在6粒健康受试者中进行
药代动力学试验结果
三、中试放大原则
此描述适用于将工艺放大至中试规模（50.0kg）的原则，目的是为了中试放大生产。相同的工艺放大原则也将适用于批准后的商业化生产。
本实例涉及的工艺规模可小结如下。
（1）小试规模（处方开发和理解）：批量约为1kg，产量约为5000片
（2）小试规模（工艺开发和理解）：批量约为5kg，产量约为25000片
（3）中试规模：批量约为50kg，产量约为250000片
（4）商业化生产规模：批量约为150kg，产量约为750000片
中试批（中间体）检测结果
中试批成品检测结果
四、人体生物等效性正式试验
对中试批进行了由36名志愿者参加的随机、单剂量、双交叉空腹人体生物等效性正式试验。结果显示，该中试自制制剂与对照药生物等效。对于Cmax和AUC，90%置信区间均符合80%-125%生物等效性要求。同时进行了进食状态下正式生物等效性试验，结果合格（数据未给出）。与对照药相似，食物对自制制剂的药代动力学参数无明显影响。
人体生物等效性正式试验结果
新闻来源：药智网
联系客服
