大家好！ 欢迎大家参加今天的讨论，希望通过本章的讨论，帮助大家理清思路，把设备供应商的验证活动很好地结合到制药工程验证中来。 我们照例先对以往的内容做个简要回顾，回忆一下之前讨论过的内容。 第一章，我们讨论了验证的广义概念，继而把我们的研究范围确定为“从工程设计到药品生产”。在此基础上，我们设定了制药工程、药品生产和设备供应商三个讨论角度。 第二章，我们从“制药工程”角度，讨论了制药工程验证管理体系的建设，讨论了验证在制药工程各阶段的作用，并简要介绍了从制药工程设计到制药工程移交过程中的各项验证活动。 制药工程管理公司的出现，是行业发展到一定阶段的产物，它很好地填补了制药企业和建设单位之间的空白。采用制药工程管理模式，既保证了工程的顺利开展，又兼顾了制药行业的专业性。当然，要把这个模式很好的运用到实践工作中去，还需要我们做大量的探索工作。 有些同志会觉得困惑：为什么在我们的讨论中，没有提到设计方、施工总承包方和监理方呢？在传统的项目理念里，这些要素是不可或缺的。 实际上，现代项目管理理念的一个重大变革就在于此。在国际上，工程管理公司的职能是涵盖以上几个要素的，大家要注意，我这里没有特指“制药工程管理公司”。 在国内，现在大家正在讨论改制的问题，到底是让设计方向后延伸，改制成工程管理公司呢？还是让监理方向前延伸，改制成工程管理公司呢？这是一个争论焦点。既然有争论，就说明，这两种改制模式都存在很难弥补的缺陷。 我们无需参与上述争论，从制药业角度、从药事监管角度出发，汲取制药工程管理模式中有的有益经验，探索保证制药工程质量的途径，毫无疑问是具有建设性的，是一种主动的管理上等级行为！ 在第二章里，我们已经发现，制药工程验证专注于验证的系统化，即注重厘清验证的目的、概念、范围和方法学，其目的是确保制药工程的验证能和药厂的验证紧密衔接。 在制药工程验证的执行过程中，有很多工作由设备供应商提供的，也有许多资料是取材于设备供应商的验证资料。需要指出的是，设备供应商的验证和药厂的验证定义是不同的，要注意区分，这在第一章里面已经阐述过。 在第二章里，我们详细讨论过制药工程的验证管理体系。按照这个逻辑，如果把设备供应商验证当作制药工程验证的真子集，那么我们讨论供应商验证的意义就不是很大了。 然而，经过前两章的讨论，大家已经认识到，验证是一种质量推导活动。设备供应商也有自身必须完成的质量推导活动。也就是说，设备供应商的验证并不是制药工程验证的真子集。 严格来说，设备供应商的验证同样涵盖其产品的完整生命周期，从这个意义上来说，我们制药工程验证所要求的供应商验证应该是完整供应商验证和制药工程验证之间的交集！ 如果，制药企业和设备供应商之间没有制药工程管理公司存在，那制药企业就很有必要和设备供应商一起，认真去厘清这个交集的边界。这就是我们第三章要讨论的内容。 我们希望通过本章的讨论，帮助大家理清思路，把设备供应商的验证活动很好地结合到制药工程验证中来。 设备供应商的分类 1.Facility厂房设施供应商 2.Utility公用工程供应商 3.Process Equipment工艺设备供应商 从分类上很容易产生一个错觉，认为厂房设施和公用工程是普遍适用的，而工艺设备则是对应着不同的专业领域。也正因为如此，许多药厂在项目设计的时候更侧重工艺设计方的选择，而实际上，厂房设施和公用工程的设计同样重要。 厂房设施主要包括两大部分，GMP关键部分和非GMP关键部分。一般来说，GMP关键部分的厂房设施将来有制药工程验证要求，会要求较有资质的供应商完成。 公用工程主要也包括两大部分，Clean Utility 洁净公用工程和Black Utility非洁净公用工程，一般来说，洁净公用工程将来有制药工程验证要求，会要求较有资质的供应商完成。 工艺设备也包括两大部分，GMP关键工艺设备和非GMP关键工艺设备。一般来说，GMP关键工艺设备将来有制药工程验证要求，会要求较有资质的供应商完成。 给大家介绍这种分类方法，只是希望大家以后在做制药工程项目的时候，更容易找到切入点；在和制药工程管理公司合作的时候，也更容易了解其资源配置和工作策略。 设备供应商的质量管理体系 1.ISO质量管理体系 2.项目质量管理体系 一般来说，国内设备供应商质量管理体系的贯标率还是比较高的。在供应商的质量管理体系中，应该包含了对所提供产品的质量保证方案。 通过前一章的讨论，大家已经知道，这些质量保证方案和制药业的要求还是有一定的差距。要保证制药工程的质量和验证的有效性，设备供应商的质量管理体系还需要和制药工程的质量管理体系、验证管理体系做好衔接工作。 认识到这个区别，行业里一些较有规模的设备供应商开发了基于项目的质量管理体系，包括验证管理体系，具备了一些标准的验证文件格式，具备了验证支持能力。但大家要认识到，这仅是基于该供应商自有设备的质量管理体系和验证管理体系。 设备供应方、制药工程方和制药企业方的质量管理体系，验证管理体系是不同领域的概念，不能简单套用，这一点在前一章已经讨论过，这里就不再重复了。 这里举个例子，帮助大家理解。第一幕发生在十年前，我当时负责一个大型生命科学类项目的供应商审核。针对一个GMP关键系统，我们挑选出了当时行业里较有影响力的五家供应商候选。 这五家供应商都有过完成跨国制药项目的经验，也就是FDA经验。当我审核他们的验证文件时，却发现，这五家供应商都只能提供一些简单的测试表格，甚至连完整的符合药厂要求的FAT和SAT方案都没有。 我当时很疑惑，就要求他们提供国外总部的验证文件，结果依然不能令人满意。仔细询问才知道，出于保密协议，他们根本没有拿到那些制药项目的业主方验证文件，而只是按照业主方的要求和自身的质量体系要求提供了测试文件，具体的验证文件，是业主方的保密文件，他们也不得而知。 说到这里，大家一定会觉得，国内现在的情况比当时要好多了，我们的那些供应商，几乎每家都愿意免费提供模版的，甚至是药厂的验证文件模版。而在当时，这就是我需要解决的一个大问题。 结果大家一定猜到了，我参考了当时药厂的一些要求和行业指南，编写了一套供应商验证文件模版，供各相关方在验证中执行，也算是解了燃眉之急。 大家有疑问了，徐老师提这么久远的故事，有什么意义呢？接下来就是发生在今年的第二幕。几个月前，我有幸参加了一家著名制药企业的招标活动，讨论的正是我前文提到的那个GMP关键系统，供应商还是那几家。当业主方问到验证支持文件的时候，其中的一家供应商非常自豪的说他们的验证文件是最先进、最完整的，并神秘的在电脑上演示了文件。就在那一瞬间，屏幕上那似曾相识的文字，让我有了时光倒转十年的感觉！ 这个例子告诉大家，一切还是要从实事求是的角度出发去考虑。在某种情况下，时间和盛名并不能改变什么。 设备供应商的选择 1.设备供应商选择的时机 2.设备供应商选择的方法 关于供应商选择的时机，国内外的理解并无多大的分歧。有区别的是，国际性的工程管理公司在供应商动态管理方面做的更有系统性。 供应商选择的时机，一般的理解是在基础设计的后期，或者详细设计的初期。实际上，当某个系统的用户需求说明、设计规格和功能要求说明批准后，就可以进行供应商的选择了。 供应商选择的方法首先是要确定合格供应商列表，这个我们在前一章讨论过；然后就要制定基于项目的详细评分标准，对供应商的综合能力进行评估，确定最终入围对象；最后才是商务定标谈判。一般来说，供应商选择是个单向的过程。 设备供应商的产品设计 1.基于用户需求的新产品设计 2.基于现有设计的细化设计 由于药品是和人的生命健康直接相关的，因此，制药业是个十分严谨的行业。在常规的制药工程项目中，没有经过严格证明的新设备、新工艺的应用将导致不可控制的风险。在客观上，我们较少在制药工程项目中发现特立独行的案例。 因此，在制药工程中，供应商很多情况下是在设计方提供的设计方案上做细化设计。由于这些细化设计基本不涉及新设备研发和新工艺应用，因此，对供应商而言，既没有太大的难度，也无需耗费太多的资源，久而久之，就衍生出了新的形态。 举个例子，仅供大家加深印象。某制药工程管理公司招聘了一位高级工程师负责某项目的洁净公用工程包。也就是说，负责该工程包的设计、采购和后续的施工管理，这个职位在工程管理业俗称为“包主”。 这位“包主”原本是A公司的项目行政人员，而A公司恰好是从事该类洁净公用工程的设备供应商。于是，情节就这样发展了。该“包主”在概念设计时就和老东家协作，由A公司在背后提供所有的设计图纸及说明文件，从设计开始就朝着对A公司有利的方向推进。 在随后的招标活动中，在该“包主”的运作下，A公司顺利中标。然后，A公司堂而皇之在原本由他们提供的设计文件基础上做进一步的二次设计。 就这样，在该“包主”和A公司的默契合作下，A公司陆续中标了该制药工程管理公司管辖的多个项目，A公司也逐渐成为该洁净公用工程领域的顶级供应商之一。 以上案例作为个人行为，大家也无需深究，我只是想说明，有些细化设计并没有那么复杂。然而，对于目前火爆的生物制药项目，情况就完全不同了。 大家都知道，生物制药项目在国内是比较新的概念，在国际范围也没有较成熟的说法。从生物制药工艺本身而言，其稳定性就不容乐观，更不用期待适用设备的性能了。也就是说，生物制药项目，目前并没有稳定的成功模式。 生物制药设备的设计及其性能实现，目前是困扰国内外设备供应商的难题。我不是学机械的，也不是学基础物理的，但有一个问题，相信参与讨论的同志都和我有同感，那就是：既然是新设备、新工艺，那整个产品生命周期的验证过程可控吗？ 我刚才所说的验证，不是制药工程和药厂的验证概念，我是在说，从新设备设计到新设备推向市场，其间的论证过程是怎样的。也就是说，设备供应商，如何保证设备能符合终端客户的使用要求？这不是仅仅用几份确认文件能保证的。 我这里主要想阐明，新设备的设计和应用是个漫长、严谨的过程。如果风险不能从源头控制，就会一步步向后递延，最终影响到用药安全。而一旦用药安全发生问题，我们回过头来追究设备供应商的责任是毫无意义的。 前一节，我们提到了供应商的设计及设计过程证明，引申出了一个严肃的问题。本节，我们还是回到我们的主题，讨论一下供应商的验证支持。既然说到验证支持，自然是基于制药工程验证和药厂验证的概念。 设备供应商的验证支持 1.验证团队 2.验证资源 3.验证文件 许多同志会以为验证文件很重要，而实际上，验证的团队尤为重要。设备供应商的验证团队本来就不熟悉制药业的验证要求，如果不能和制药业的验证团队紧密配合，则根本无法完成符合制药业要求的验证活动。 有这样一个制剂项目，业主方购置了几乎清一色的外国名牌设备，并耗费巨资聘请了专业验证管理公司。这样的资源配置，在当时也算是绝无仅有了。 接下来的事情就有些出乎意料了，该项目验证开展了一年多，却没有明显的进展，等到第二家验证管理公司接手时，才发现，该项目验证主计划还没有制定，各大牌供应商各行其是，文件模版五花八门。业主方本来派驻项目负责接受文件的验证专员，俨然成了验证执行人员。 这是一个非常典型的案例，应该说，各设备供应商验证支持能力都非常出色，验证管理公司的文件模版也很详细。导致这样的结果，主要原因就在于设备供应商和药厂聘用的验证管理公司在协调上出现了问题，而且，双方都对药厂验证要求缺乏理解。 和第二章对应，我们接下来讨论一下，设备供应商在制药工程验证中，应为哪些验证活动提供支持。 看了这张PPT，细心的同志要问了，老师，这里为什么没有提到DQ和CCA呢？ 设备供应商有没有DQ呢？有的！如果大家买过安捷伦的气相色谱、Waters的液相色谱或者PE的原子吸收，那你们一定看到过这些供应商提供的DQ文件；前文也提到过，国内有些大型设备供应商也有自己的DQ文件。 这些DQ是供应商的验证文件，和药厂的DQ要求并不一致。一般情况下，如果设备供应商向药厂提供这份DQ，那这份DQ可以作为药厂DQ的附件。 CCA也是供应商的验证文件，同样道理，CCA和药厂设计确认中的风险分析（RA）要求也不一样。如果设备供应商向药厂提供CCA，该CCA同样可以作为药厂DQ的附件。 FAT和SAT也是供应商的验证文件。FAT是通过一系列测试证明设备满足预先设定的质量要求，可以作为合格品放行出厂；SAT则是通过一系列测试证明设备在客户使用场所安装到位，且依然能保持出厂时的状态。 通俗的说，FAT和SAT就是用来证明设备出厂前和出厂后是一致的。只是，为了降低后续调试阶段Commissioning的风险，在SAT方案里，一般会比FAT方案增加一些操作性的测试内容。 在某些特殊情况下，FAT和SAT也有合并的可能性。例如，针对一些需要到客户现场加工的设备，可能就没有单独的FAT存在。 FAT和SAT是按照设备供应商质量管理体系要求生成的验证文件，其中的测试方案也应该参照预先设定的操作规程进行。这正好证明了我们前面提到的质量管理体系的重要性。 我们必须认识到，设备是由设备供应商设计、生产出来的，设备的能力也必然是经过设备供应商论证的。在这方面，实事求是的说，设备使用方不可能比设备供应商更有权威。 举个例子，冻干机的工作原理、设计思路、测试方案设计，使用方不可能比设备生产方更专业，即使使用方比设备生产方更专业，也没有什么实际意义。如果有人要问，该如何做温度分布选点，我们会认为供应商选择有问题，因为一个合格的供应商，一定会给你完整的温度分布图及测试方案，而且是经过行业论证的。 所以，在第二章里，我们明确指出，制药工程验证方只是参与FAT和SAT活动，确保该活动顺利开展，并通过一个程序接受设备供应商提供的FAT和SAT报告。 Commissioning调试也是供应商的验证文件，FAT和SAT是证明设备符合质量放行条件，而调试则是通过一系列测试证明设备的功能和设计能力保持一致。 同样，调试方案也是严格按照供应商质量管理体系要求生成。制药工程验证方在调试中扮演的角色和在FAT/SAT中是一样的。 现在大家明白了，FAT、SAT 和Comm都是供应商的验证文件，这三份文件里的内容和后面的支持体系，都是符合该供应商所在行业标准，并经过该行业论证的。 提交了这三份文件后，设备供应商的验证支持活动基本告一段落。制药工程验证方按照第二章所述方法接受这些文件，并在此文件基础上开发出面向药厂的安装确认方案和运行确认方案，由此完成了验证从供应商向药厂方的传递。 那么，安装确认和运行确认是不是设备供应商的验证文件呢？这个要看情况而定。有些GMP关键设备供应商会把FAT/SAT和Comm文件改写成安装确认和运行确认文件，以此替代他们原本该提供的FAT/SAT和Comm文件，在这种情况下，这份安装确认和运行确认文件就是该设备供应商的验证文件。 作为提交给客户的供应商验证文件，不管叫什么文件名，都应该在供应商的管理体系里面有明确的说法；至少要在基于项目的管理体系里面有说法。许多年来，某些指南里面提到的关于设备的确认和验证要求，其实更多的是适用于制药工程，适用于设备供应商的。 证明产品的性能，从来不该是客户的责任，相信大家都理解这个观点。一直以来，药厂要做的，是对设备供应商的验证活动进行确认！这个理念，其实在GMP法规里早有说明。只要我们认真研究法规监管的立足点，就很容易获得这个信息。 制药工程验证面向药厂的安装确认和运行确认，在前一章已经讨论过，这里就不再赘述了。 那么，供应商的验证活动是不是仅限于以上几项呢？不是的。验证是质量的推导过程，供应商完整的验证活动涵盖其质量推导全过程。这里，我们仅讨论供应商用于支持制药工程验证和药厂验证的部分。 现在，制药业对计算机化系统提出了较高的要求，并首次用“验证”一词取代“确认”来描述，就是表明了注重计算机化系统供应商的质量推导过程的理念。这个内容，以后有机会单独讲解，这里就不展开了。 文/ 徐文勤 本文作者系制药工程领域专家
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