浅析仿制药一致性评价片剂湿法制粒工艺的开发

仿制药质量和疗效一致性评价工作正在紧张地开展，很多人都关心产品能否顺利通过BE试验，来证明自己的产品质量。然而产品的质量，包括产品的安全性、有效性和质量可控性不仅仅通过某一批产品的BE通过证明，还是产品质量综合理解程度，产品具有持续稳定的安全性、有效性和质量可控性的体现。

工艺开发是建立产品质量理解，产品质量持续稳定可控的保证手段一致。产品的工艺开发前，我们首先需要了解工艺开发的目标，并且通过工艺开发，了解各工艺因素（物料属性和工艺参数）如何直接或间接影响各项制剂质量属性变化，以及影响的程度大小，并根据研究结果建立各工艺因素，特别是关键工艺因素的控制策略，为后续产品生产和持续的质量控制提供重要的基础。

一、制剂工艺开发的基本考虑

工艺因素、制剂质量属性、质量属性目标要求是工艺开发中的三个重要内容。这三项内容起初通常根据我们的经验和知识获得，并进行充分地研究评估。

1、工艺因素：包括原辅料的质量属性、工艺参数、中间体质量属性。工艺因素相互影响，并通过影响制剂最终的各项指标，影响到产品的安全性、有效性和质量稳定性，我们要选择什么样的工艺因素进行工艺研究很重要。

2、制剂质量属性：不同的剂型所需要考虑的质量属性经常差异较大。产品的质量属性，特别是关键质量属性与产品的安全性和有效性直接相关，所谓关键质量属性基于当该质量属性偏离目标要求时，可能对患者用药的安全性和有效性带来不利影响的严重程度。因此工艺开发时我们需要选定合适的质量属性，特别是关键质量属性。

3、质量属性目标要求：质量属性应该拟定什么样的目标要求，来获得产品的安全性、有效性和质量稳定性，是非常重要的。对于普通片剂而言，常见的质量属性有片剂的含量、含量均匀度、有关物质、溶出度、片剂硬度、脆碎度等。这些药学质量属性中，特别要提到的是溶出度，因为在没有充分的体内研究数据的情况下，如何拟定合适的溶出度条件及其对应的溶出度目标要求通常较难界定。因此在这种情况下，我们常见的做法是首先考察不同溶出条件下参比制剂的溶出特征和溶出曲线，并选定1-2个溶出条件，用在此条件下和参比制剂溶出曲线和崩解特征的相似程度作为工艺开发时该项质量属性的目标要求。因此选定的溶出条件的正确与否对工艺开发和产品质量的可靠度必然影响很大。在没有体内预BE数据的情况下，我们通常选择具有适当溶出速度，对处方工艺的关键变化有适当区分力的溶出条件。除了有适当的区分力，此溶出条件还要综合考虑药物的理化性质、药物的胃肠道吸收特点等，据此来增加相关的溶出条件，提高溶出条件的可靠度。比如：某弱酸性药物，主要吸收部位是胃和小肠，酸性介质中的溶出度很低，我们选择溶出介质的考虑不仅是选择合适pH值的介质，也要考虑选择酸性介质中合适的增溶剂种类和浓度。

 

二、普通片剂高剪切湿法制粒工艺的开发

普通片剂高剪切湿法制粒工艺通常包含如下工艺步骤：原辅料前处理、干粉混合、湿法制粒、干燥、整粒、总混、压片。工艺开发时，脑子里首先需有一个清晰的工艺开发流程，有一个以终为始的工艺开发思路。首先应考虑到最终片子的各项质量属性，如片剂的含量、含量均匀度、有关物质、溶出度、片重差异、硬度、脆碎度等。然后结合经验和知识思考上述工艺步骤中的哪些步骤、以及该步骤中的哪些工艺因素（物料属性和工艺参数）可能对片剂的哪些质量属性有较大影响。进一步，每个工艺步骤的工艺因素如何通过对中间体的质量属性的影响，一步步过渡到对最终制剂质量属性的影响，这样才能针对性地进行工艺开发。通过开发了解每一个步骤的工艺因素如何影响到最终制剂的质量属性，或通过影响中间体质量属性而过渡到影响最终制剂的质量属性。通过研究对整个工艺有充分地了解，并建立对产品的质量控制策略（原辅料控制策略、工艺参数控制策略、中间体控制策略、成品控制策略等）。

具体研究时，可以将工艺倒过来考虑，因为最终制剂的质量属性往往受到前一个工艺步骤的物料属性和工艺参数影响，而前一个步骤的物料属性又往往受到其前面步骤的物料属性和工艺参数的影响。例如：对于湿法制粒的片剂而言，压片是片剂最终获得的最后一步，那么该步骤中压片的工艺参数和颗粒的质量属性是决定片剂各质量属性是否符合拟定目标要求的关键，而颗粒的质量属性又往往受到前面步骤的物料属性和工艺参数的影响，因此工艺开发过程中首先需特别重点关注和研究颗粒的质量属性（如颗粒的粒度、密度、流动性、水分等等）。由于颗粒的质量属性不能自行设定，受到前面几个工艺步骤的影响，因此工艺开发过程中需重点关注和研究各步骤工艺因素对颗粒质量属性的影响，以及进一步过渡到对最终制剂质量属性的影响，建立颗粒质量属性的控制策略。

工艺开发时，选定考察的工艺因素和质量属性思路如下：

第一步：分析制剂关键质量属性；

第二步：对于每一个工艺步骤，分析影响到上述制剂关键质量属性的中间体关键质量属性；

第三步：分析可能影响上述工艺步骤中中间体关键质量属性，进而影响到制剂关键质量属性的工艺因素，并进行考察。

此外，有些工艺步骤及其工艺因素，不易通过对中间体质量属性（如颗粒的质量属性）的影响，而评估其对最终制剂的影响，如总混润滑步骤，难以通过对颗粒的常规质量属性的影响，评估其对制剂质量属性的影响。因此研究时还需要选择最终成品的质量属性，研究该步骤工艺因素对最终成品质量属性的影响。如润滑剂润滑强度对片剂硬度、溶出度的影响等。因此除了结合每个工艺步骤的工艺因素通过对中间体关键质量属性的影响而影响到制剂关键质量属性外，我们还需要通过直接对制剂质量属性影响的评估，来研究每个工艺步骤中的工艺因素的影响。以下列表说明片剂高剪切湿法制粒工艺开发时工艺因素和质量属性选择的考虑。

工艺步骤	主要关注的工艺因素（工艺参数和物料属性）	主要考察的质量属性	选择理由
干粉混合	1、原辅料粒径 2、混合速度和时间 3、混合物的填充体积 4、混合顺序	1、混合均匀度 2、混粉含量	混粉的含量和混合均匀度，可能影响到制剂的含量和含量均匀度。选择1、原辅料粒径、2、混合速度和时间、3、填充体积、4、混合顺序等可能影响到混合均匀度和混粉含量的工艺因素
湿法制粒	1、搅拌速度 2、切刀速度 3、制粒时间 4、润湿剂量 5、润湿剂加入方式 6、湿整粒筛目	1、颗粒的粒度 2、颗粒的流动性 3、颗粒的堆密度 4、不同压片压力下的片剂的硬度、脆碎度。 5、片重差异 6、片剂的含量、含量均匀度 7、片剂的溶出度	颗粒的质量属性直接影响到片剂的质量属性。本步骤中所列的湿法制粒相关工艺参数可能对颗粒的质量属性有很大的影响，并因此影响到片剂的质量属性。通过这些工艺研究，了解颗粒质量属性是否以及如何影响片剂质量属性，以及湿法制粒的工艺因素如何影响颗粒质量属性
干燥整粒	1、干燥温度 2、干燥时间 3、鼓风强度	1、颗粒水分 2、有关物质 3、颗粒的粒度、流动性、堆密度 4、不同压片压力下的片剂的硬度、脆碎度。 5、片重差异 6、片剂的含量、含量均匀度 7、片剂的溶出度	同前一步骤，颗粒的质量属性（粒度、堆密度、流动性、水分、有关物质）直接影响到片剂的质量属性。本步骤所列干燥整粒的工艺因素可能影响到这些颗粒的质量属性，进而影响到片剂的质量属性，通过研究，了解干燥整粒的工艺因素对颗粒的影响，以及进一步过渡到对片剂的影响。
总混润滑	1、总混时间 2、润滑强度	1、片剂硬度、脆碎度 2、片剂溶出及溶出均一性	颗粒润滑过度经常会导致片剂的可压性变化，影响硬度和脆碎。另外可能对溶出度造成一定的影响，因此考察本步骤中所列工艺因素对片剂相关质量属性的影响。
压片	1、压片压力 2、压片速度 3、颗粒质量属性	1、片剂外观 2、片重差异 3、硬度、脆碎度 4、溶出度	在若干批次片剂的工艺过程中，压片工艺时，自然需要考察该步骤重点工艺因素，包括颗粒质量属性、压力和压片速度等对片剂的质量属性影响。所选择的片的质量属性均是可能受到该步骤工艺因素变化影响较大或可直接反应其他关键质量属性是否符合目标要求的指标，如片重差异等。

注：以上工艺开发时，某些工艺步骤可以通过多个批次的样品制备进行考察。某些步骤可考虑通过1批样品的制备，在该步骤平分成多个小批次进行考察。

上表片剂的质量属性中，溶出度质量属性目标要求的设定通常较难设定。理想的溶出度目标要求是符合该要求可以保证制剂的BE通过。但如前所述，在没有充分的体内研究数据的情况下，如何拟定合适的溶出度条件及对应的溶出度目标要求比较难界定。因此在这种情况下，我们常见的做法是首先考察不同溶出条件下参比制剂的崩解溶出特征和溶出曲线，并拟定1-2个合适溶出条件下和参比制剂溶出曲线的相似度作为工艺开发时该项质量属性的目标要求。

此外，溶出曲线相似是片剂体外特征，除了在合适溶出条件下和参比制剂的溶出曲线相似外，处方工艺的相似，片剂的崩解和溶出过程特征也最好相似，防止出现与参比制剂体内外溶出表现差异大的情况，导致体外与参比制剂溶出曲线相似，但体内溶出显著差异的情形出现，确保BE成功的概率更高。

经过适当批次的工艺预考察后，对某些工艺因素较多，存在共同交互作用的关键工艺步骤（如湿法制粒步骤），可以考虑选择合适的工艺因素和质量属性，使用DOE进行工艺开发。实验结束可借助于DOE软件进行数据分析，对产品工艺建立更深入的了解，确定关键工艺因素和控制范围，建立产品的质量控制策略。DOE软件可使用minitab、designexpert等，软件的使用方法可参考本公众号中的另一篇文章《designexpert在制剂工艺开发中的应用》。

 

三、小结

工艺是制剂产品的核心之一。工艺开发是为了建立对产品理解，获得产品工艺因素控制范围，持续控制和改进产品质量。不同药品，不同剂型，不同给药途径，产品质量属性差异较大，但均是为了保证产品的安全性、有效性和质量可控性。而工艺开发可深入了解工艺因素（原辅料、工艺参数、中间体质量属性等）对产品质量属性的影响，建立产品质量控制策略，是产品上市后具有持续稳定的安全性、有效性、质量可控性的重要保证，因此产品工艺开发是药品审评审批中重点关注的内容。

关于工艺开发，个人理解有限，本文如有不当之处，欢迎提出指正。