【验证和风险管理】（10）：定期再验证还是定期再评估？

定期再验证还是定期再评估，这是验证中经常会遇到的问题？什么？你说你们都是定期再验证的？所有情况都是再验证？做不到…….工作量大……有些事儿做多总比做少好，至少检查挑不出毛病吧……你问我们是不是都真实做了的，如果都再做一遍验证不是要停产……这个，额…

既然做不到所有的验证都定期再做一遍，那我们该怎么做？还是先看一下法规要求吧！先看下2010版中国GMP及其附录中的要求，是这样讲的：

1、2010版中国GMP

1）第一百四十二条：当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。

2）第一百四十四条：确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。

2、确认与验证附录：第九章再确认和再验证

1）第五十条  对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。

2）第五十一条  关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。

3）第五十二条  应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证。

4）第五十三条  当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。

从上面的法规条款可以看出，其实法规也没有强制要求所有的验证都要定期再验证，只是对关键的生产工艺和操作规程要求进行定期再验证。对于设施、设备和工艺包括清洁方法应当定期评估，以确认它们持续保持验证状态。这个理念符合基于风险的验证的理念。

从验证是风险管理的一部分这个角度来看，确认和验证的目的就是对风险控制措施有效性的确认和验证，风险控制措施经过一段时间的运行其风险要素可能随着时间的推移会发生一定的漂移。这样的漂移可能有两种情况：一种情况，偏离了预先设定限值，会以变更、偏差或异常情况的形式体现出来，这时需要在偏离时进行评估后采取相应措施，并决定是否进行再验证或再确认。另一种情况，没有偏离预先设定限值，但是在限值范围内随着时间的推移发生了一定的偏移，会以异常趋势的形式体现出来，这时需要定期对这种偏移进行评估，来判断风险控制措施是否还处在首次确认或验证的状态，如果已经偏离了或者有偏离首次确认或验证的状态的趋势，则需要进行再确认或再验证，必要时需要采取额外的风险控制措施，确保风险得到持续地控制。

从风险的三要素来看，确认和验证可以理解成可检测性的一种体现形式，通过设计确认或验证测试方案可以确认风险控制措施是否有效，从另外一个角度来说确认或验证工作本身是一种检测风险控制措施是否有效的方式，属于可检测性的范畴。那么从这个意义上来讲，确认和验证与对风险控制措施定期再评估一样都可以归入风险的可检测性的范畴。从这个角度讲，设施设备、工艺、清洁等的首次确认或验证就是对风险控制措施的有效性的可检测性的确认，为什么首次一定要进行确认或验证，原因很简单，其风险的另一要素可能性不是很明确，需要通过确认和验证来提高可检测性来降低首次使用的风险。那么投入使用后的设施设备、工艺及清洁方法等什么时候有必要进行再确认或再验证呢？主要取决于风险的其他两个要素：严重性和可能性。拿设备设施来举例，假如设备设施产生故障对产品质量影响会很大，即风险严重性很高，而设备设施本身出现故障的概率比较高或者是出现故障几乎百分百会导致产品质量不合格，那么这种情况下，首先要考虑提高可检测性，一方面要加强日常设备的监控，另一方面需要考虑定期进行确认。比如灭菌柜。就需要定期进行再确认。这里需要通过对风险的三要素综合进行评估，以确定哪些是关键的设备设施。

通过对设备设施、工艺和清洁方法等进行风险评估，我们可以找到法规中规定的关键的生产工艺和操作规程，对于这些可以在综合考虑风险三要素的情况下确定再验证的周期。

对于非关键的生产工艺和操作规程是否需要再验证或再确认，法规规定需要定期评估其验证状态，再决定是否需要再验证或再确认。如何评估？还是可以从风险三要素的角度来评估，当验证状态发生变化时，这里的变化可以包含变更，可以从风险的严重性、可能性和可检测性三方面来进行评估。严重性评估主要考虑变化是否对产品质量产生新的不良影响，并评估其严重程度高低，可能性评估主要考虑验证状态发生变化的概率，可检测性则需要综合考虑日常的监控体系是否可以及时发现验证状态的变化并采取措施。如果经过评估，变化的严重程度高或不清晰、发现变化的概率高、而日常的监控措施无法及时发现这些变化，那么定期的再验证或再确认就变得非常有必要。拿反应釜举例，反应釜验证状态发生的可能性与反应釜使用的频率、使用的条件（如强酸强碱）及维护保养等有关，其风险的严重程度与其用途有关系，可检测性则与使用前检查、定期检查和定期维护保养等有关系，需要定期对反应釜的验证状态进行评估，这里的评估可以在其生产产品的年度质量回顾中进行，也可以单独进行，通过定期的评估来决定什么时候需要进行再确认，这里定期评估的周期取决于反应釜的使用情况及可能发生故障的周期等因素。

从以上分析来看，设施设备、工艺和清洁方法等的经过确认或验证过的风险控制状态的定期评估是非常有必要的，这种定期评估可以确保其风险控制持续处于有效的的状态，从而确保风险能够在生命周期内得到出现的控制。经过最初的关键性评估和定期的评估后，必要情况下需要对关键的工艺和操作进行定期再验证或再确认。

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