相比于高端大气的生物制品血液制品等品种，原料药在整个制药行业中是一个卑微的角色，API利润低、污染重，在制药界就像工地搬砖的小工，脏活累活全干，却处于不赚钱没地位的尴尬位置。虽说原料药低端，但个人看来，其技术难度却一点也不比其它小伙伴们低，只不过制药各个子行业对技术要求的侧重点不一样。
国内大宗原料药厂家都在拼成本，个人认为对于原料药的成本，其工艺路线的选择或者说工艺先进性对成本的影响是第一位的，其设备生产流程的先进性是第二位的，然后影响最大的就是车间或厂区的管理水平了。通过合理的改进工艺，优化生产设备流程加强管理，来大量的降低成本是完全可行的，比如先设定一个小目标，将生产成本降低一半。大家一定不要觉得将生产成本降低一半很难，实际上我的一些做技术的朋友还经常在一两年时间内，将生产成本降得更低。
笔者写这篇文章，不是能教大家一些马上见效的妙招，也不是传播一些浅显的基础知识，而是希望给大家提供一种思考问题的方法，在碰到放大问题时或许可以举一反三，得到接近正确的答案。放大生产也好，正式工业化生产也罢，其技术要求是类似的，虽然本文的关注点在工艺放大问题，但对于实际工艺生产中，似乎也可以参考这篇文章的一些做法，对工艺优化做前瞻性的考虑，或者对于生产过程中出现的问题做补救性的措施。
原料药放大涉及到的面很广，每个面都可能涉及工程。这样一个题目，写一本书都够了，我们姑且先把范围框小一点，只看反应釜内的工艺操作。这个话题还是太大，本文只讨论原料药放大环节中的，在反应釜内完成的化学反应问题。其它的结晶、滴加、蒸馏、回流（脱水）、精馏（你没看错，反应釜上也可以安装精馏功能段）、干燥、萃取、过滤、投料、真空、高低温公用工程、离心等等问题，有机会我们再接着聊。
要实施原料药的放大生产，我们首先应该问自己一个问题：要做放大，你准备好了吗？这里的准备不仅仅是原料的准备，不仅仅是操作培训和记录，不仅仅是设备和仪表评估，千万不能遗漏安全方面的评估、培训以及准备。下图就是赫赫有名的《实用有机合成工艺研发手册》一书中，关于要放大中要考虑问题的截图，这本书个人认为是每个做放大的工艺人员都应必备的书籍之一。
问题考虑清楚了，记住：不仅仅是考虑！是要真的落实！那就安排编制中试方案吧。中试之前，有些简单常识性知识在这里提一下，详见下面的截图。这个截图是《有机合成工业优化》陈荣业版的截图，不清楚的小伙伴去复习一下，没有这本书的朋友们可以买来看一下，这本书也非常好。
上面的内容希望大家多去看看，书里面关于传热面积和反应周期（308页）的描述不够明确，我这里稍微补充一下。对于工业化的反应，反应时间一般比小试装置要长，其原因是传热面积不足。反应釜的传热面积（夹套换热面积）与表面积相关，传热面积越大自然反应速度也就越快。随着反应釜体积的增大，表面积增大，但其“比表面积”（即单位容积的表面积）反而降低，这就解释了反应釜越大，反应时间越长的问题。我们在这里讨论问题，不仅仅要得到一个原因，最重要的是要分析原因并寻求解决办法，具体的数据见下表。
搪玻璃釜比表面积对比表
设备大小/L | 50 | 100 | 200 | 500 | 1000
| 1500
| 2000
| 5000 | 8000
| 10000
|
换热面积/㎡ | 0.55
| 0.84 | 1.5 | 2.6 | 4.6
| 5.8
| 7.2
| 13.4 | 18.38
| 21.35
|
比表面积 (㎡/L) | 0.011
| 0.0084 | 0.0075 | 0.0052 | 0.0046
| 0.0038
| 0.0036
| 0.0026 | 0.0023
| 0.0021
|
从上表我们得出，随着反应釜体积增加，每一升的体积对应的加热面积越来越小。单从加热效率来看，10吨的反应釜只有50L反应釜的19.5%。这张表的用处不在于说明事实，而在于计算大的反应釜要达到小反应釜的加热效率，至少要增加多少平方换热器的问题。比如计算5000L搪玻璃釜要达到500L反应釜的加热效率，要增加的加热面积=5000×0.0046-13.4=9.6，5000L釜需要增加一个10平方的换热器才能达到500L釜的加热效果。
算出增加换热器的面积，那么这个换热器要加在哪个地方呢？对于搪玻璃釜常见的做法是：增加外循环的加热系统，用一台输送泵将反应釜内的物料送入换热器，经过换热器加热后再回到反应釜。其实外循环换热器不仅仅对增加传热有帮助，对反应体系还有多个好处，请大家自己思考一下。如果对于5000L不锈钢釜，除增加外循环换热器外，还有哪些常见的加强加热效果的办法呢？对于这些问题，欢迎大家在本文后面留言探讨。
再接着上一个话题，知道了5000L增加外循环换热器可以达到500L釜的加热效果，那么是不是所有的5000L反应釜都需要增加外循环换热器呢？答案是否定的。哪些需要哪些不需要，可以通过风险分析的办法得到。风险分析的工具可采用FMEA（失效模式及影响分析）、PHA（预先危害分析）或FTA（故障树分析）等，风险分析的基础数据来源于小试反应的相关数据或结论，或来源于生产经验。
工艺放大在实施前，最好经过专门的工艺设计。笔者以前做过多年的API合成相关的工艺工程设计，对于API的放大设计，我的设计流程如下，供各位在做类似工作时参考。
Step1：对照小试的生产工艺，一步一步做物料衡算和时间衡算，整理成文件。物料衡算的目的在于选择合适大小的设备，时间衡算的目的在于得出单批次的生产时间，最终推导出总批量或者完成某项任务的计划时间。这里面有几个难点，一是对于缺乏明确数据的有机物混合，体积如何确定？我在做这种工业设计时，对于一般的液体体积做简单的加减而不考虑液体混合后的体积变化，对于固体的体积，我一般取质量的一半作为体积（例如反应釜内加入100Kg某中间体，我简单认为其总体积增加50L）。体积的问题，可以按照上述规则考虑，并结合实际的小试或中试数据进行修正。
Step2：选择最合适的设备（这步不考虑现有的设备），绘制简单的流程图。这一步每一个设备都应该在图上体现，每一个物流都应该在图上体现，相关的控制暂时不考虑。
Step3：考虑反应釜的搅拌桨，考虑公用工程系统（反应釜的换热介质、冷凝器的冷却介质、真空源、压缩空气等等所需的公用工程），考虑关键的控制仪表或中控措施（如在线PH、在线取样、温度和压力控制等）。在Step2的基础上完善图纸。再强调一下，每一个过程必须得到文件，而不是大脑里的构思。
Step4：对照现有设备，做出设备整改的建议。我一致认为先得到合理的设备流程，然后再对照现有流程提出优化是合理的。如果把流程反过来，可能会得到很多不合理的流程，而且这样大脑都不清楚。很多时候，我们不能保证现有设备都是良好符合的，必须要选择一些低配的设备，这时，你心里是知道的，以后试产时如果这里出现问题，你会第一时间想到可能要对这里进行优化。
Step5：得到工艺流程图、设备平面图和设备一览表。在前四个步骤基础上绘制完整的带控制点的工艺流程图。绘制出设备平面图，编制完善的设备一览表。
工艺工程设计主要工作已完成，后面就是设备的购置或整改。在这里提醒一下，做Step1时，必须跟小试技术人员或者工艺员做深入沟通，了解该工艺的很多额外信息。很多这些信息对工艺工程设计很重要，但技术人员不会写入工艺文件中。如一些物理性质滤饼的性质、物料的腐蚀性、流动性等等，还有很多反应过程中的变化或现象，也是工艺工程设计很重要的内容。对于一个有经验的工艺工程设计人员，对一个工艺的操作过程是明确的，其参数控制要求是明确的，对工程中采用何种手段来保证达到工艺人员的要求也是清楚的。另外在时间衡算环节，注意要充分筛查生产的瓶颈设备。消除生产线的瓶颈对于产能提升有非常明显的市场意义。本次设计时，根据产品市场情况可为扩大批量或增加批次生产留有余地。本次工艺设计形成的文件要可靠保存，可作为下次技术提升或产量放大的依据。
在做Step4时，和车间的车间主任或班组长做深入的沟通是很关键的，有经验的车间管理人员，对自己车间内的设备状况非常清楚，会提供出非常好的建议。在整个过程中，形成初步方案时召集生产、工艺技术、安全环保、设备、仪表等专业人员进行讨论是必须的。最终的方案离不开各个专业人员的相关支持和配合。
对整个生产设备的小修或改装来说，完成设计只是第一个步骤，申购相关设备或配件是第二个步骤，第三个步骤是生产设备的小修或改装。第二个步骤大家都知道要购买符合要求的设备或配件，但第三个步骤大家可能不太清楚从哪些方面去审核小修或改装是否符合要求。第三个步骤的关键点因篇幅有限这里先不讲，我们放到下一期来说。下面我们看一些典型的放大实例，结合实例对放大反应过程进行分析：
某固液反应：在2000L搪玻璃釜进行中试，连续2批，得到的收率比3L玻璃瓶的小试收率低接近20个点，单杂和总杂比小试高出很多，反应终点控制和小试一致，依靠某种原料点板进行控制，但中试反应时间比小试延长了近3小时。生产部经理召集各部门开会讨论中试失败的问题，并且要确定原定的3批中试批次，第3批是否要继续投料？
开会讨论中，生产部经理采用风险分析的鱼骨图工具，与会人员进行头脑风暴，大家画出了上述可能影响产品收率的因素。在开会前，车间工艺员和车间主任根据经验，预先确认了下面的情况：A、中试的物料已确认过和小试物料一样；B、中试的反应温度经过调取无纸记录仪（记录仪是非常必要的事后分析设备，当然记录仪还有报警、控制等功能。记录仪价格便宜又好用，建议每个中试车间都配备）检查，确认和小试一致；C、询问操作人员生产过程中的情况。开会前化验室也对这两批的检验过程和数据进行初步核查，确认检验过程正常。设备上的温度仪表已经按照预定周期进行校验。
最终但经各部门讨论分析，得出搅拌桨混合太差为主要原因。在此前提下，第3批试产批次暂停，经相关技术人员计算后，采购两块D型搪玻璃挡板（一块带测温探头），采购轴流式搅拌桨替换原锚式桨，选择200转/分的搅拌转速。新购搅拌桨安装完成后，重新试产，中试收率达到了小试水平，并且杂质有了大幅度的降低，反应时间相比未优化前有了缩短。
点评：
对于分析中试失败的原因，可采用鱼骨图或者故障树（FTA）来辅助分析，能简洁抓住重点，理清思路。
回过头来看，工艺优化解决问题永远是走在路上，没有终点。对于上述中试放大，改进搅拌后中试环节基本达到要求，但在后续生产环节，可以优化的地方仍然很多，比如反应釜的设计、反应釜换热介质的选取，取样方法、反应终点判断方法，提高敏感物料的投料精度等等。
本次开会讨论是很有效的会议，会议前相关部门都对责任范围的常见问题做了确认。开会讨论最怕的是无效的会议。常见的无效会议情形有：在一个问题（经常是微小的问题，因为只有微小的问题大家才会都懂一点，才会争论不休）讨论纠结过多；不讨论出现问题的根源和解决问题的办法，反而各位都在推卸责任；担心时间问题或成本问题，不想改变现有设备；本应会议前做的准备，会议时各部门等着被安排才去实施；会议安排应该一次性安排好各项事情，而不是一次会议安排一件事情，下次发现不是这个问题再安排一件事（比如例子中，假如第一次开会讨论出原因可能是测温不准，安排计量人员去复核一下测温的准确性，其他部门的调查都不做，过两天发现不是测温的问题，再安排检验人员调查检验的准确性……这样的多次会议效率极低，很难抓住问题关键）。
本次问题的主要原因是搅拌效果问题，搅拌效果对化学反应很重要吧，但某些时候重要的问题反而容易被忽视，在放大过程中做好各个细节的记录是非常必要的。做个假设，假设本次中试放大过程正常（搅拌参数侥幸正确），可能大家都不会去注意本反应的搅拌形式是什么转速是多少，生产人员可能都没意识到搅拌情况也是一个非常重要的参数，这个参数很可能不会被记录到放大的相关文件中，最后放大过程通过，转移到车间生产时，这个反应的搅拌情况未知，本反应釜设计缺乏数据情况下，车间生产时很可能再次出现收率很低杂质很高的情况。
下面是搪玻璃轴流桨（带小锚，或者叫带刮板）和搪玻璃挡板的示意照片。对于搪玻璃挡板，有多种结构形式，每一种结构有比较合理的运用情况。具体的技术细节，普通的技术人员不必了解太深，碰到这种问题可由厂家推荐或采用通用的形式即可。
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