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2017年5月30日国家食品药品监督管理总局药品申评中心发布了征求《药品电子通用技术文档结构（征求意见稿）》和《化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则（征求意见稿）》意见的通知，7月19日药审中心组织了《药品电子通用技术文档专题培训与研讨会》，培训对eCTD的发展历史、电子化基础知识和化药申报指导原则进行讲解，10月17日又发了关于再次征求《药品电子通用技术文档结构》和《化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则》意见的通知，近半年药审中心不间断的发布政策表明，eCTD电子审批的新时代到来了。
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什么是eCTD？
eCTD是英文electronic common technical document的简称，中文名叫电子通用技术文档，药品注册申报时需要药品申报企业按照注册地药品申报主管部门制定的eCTD规范来编制药品的电子申报资料，监管机构以电子化形式进行受理和审评，实现申报资料由递交到申评的规范化，标准化，信息化和电子化。采用 eCTD 格式申报，对药企来说，在药品注册申请的技术文件编写中可采用统一的格式，大大减少了企业财力和物力的投入，提高了注册的效率；对于监管机构来说，所有 eCTD 申报递交的文件格式，信息范围及结构的标准化将会更有利于资料的审阅，管理，传输以及归档。可以说采用eCTD的申报格式非常有利于各国和不同地区的药监部门之间的审评意见交流，大大提高了审评的效率。
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eCTD的格式有什么要求？
根据ICH官方文档对eCTD的描述（因中国法规还未正式出台），eCTD在本质上是药品注册申请者（Industry）把电子化的药品注册信息（Message）传递给药品监管机构（Agency）的规范。eCTD信息流的传递是单向的，从药品注册申请者传递到药品监管机构。也就是说药企通过政府eCTD资料接收平台接收资料后进行申评，申评意见需要药企修改资料，药企在内部修改eCTD资料后在进行补充递交，多次递交至平台通过比对，申评中心只需要对修改后的内容进行申评。按照ICH目前采用的规范要求，eCTD申报资料的格式应包含药品的质量、安全和有效性方面的通用文件，共分为5个模块：
Module1 (M1)是各个地区行政方面的文件；
Module2 (M2)是药品质量、非临床研究以及临床研究方面的总结和概述；
Module3 (M3)是药品质量方面的文件；
Module4 (M4)是非临床实验文件；
Module5 (M5)是药品临床试验方面的文件。
如下图：
根据上图中eCTD的目录结构，大家会不会有种想法：和传统的申报资料相比，eCTD难道只是把一个申报资料文档拆分成eCTD的目录结构吗？显然不是，除了申报资料拆分的文件集合，eCTD申报资料还包含如下几种文件：
1) 索引XML文件（Index.xml）：政府平台是通过根目录下这个Index.xml这个文件进行索引的，该文件记录了当前注册申请资料的目录如何链接到每个文件，同时提供每个文件生命周期(Lifecycle:New, Replace, Delete,Append)以及MD5加密信息，政府平台通过读取此文件对申报资料内容进行识别。
2) 传输完整性验证文件（Index-md5.txt）：该文件包含索引XML文件的MD5加密信息，可以保证申请者和政府平台之间数据传输的完整性，防止传输过程中遭到木马病毒的攻击；
3) 区域性XML文件（RegionalXML）：包含在Module 1里面，提供区域行政性信息（申请者，通用名，商品名，注册类型，序列号）；
4) util文件夹：包含DTD(Document Type Definition)和Stylesheet的信息，分别置于dtd和style文件夹。DTD是用来规范XML的结构；Stylesheet是对eCTD信息规范的说明，便于eCTD的使用、保存以及帮助技术人员了解eCTD。如下图：
综上所述，eCTD并非是简单的把一个申报文件拆分成了一个文件结合，而且按照eCTD的骨架结构整理文件集合，并且生成文件集合所需的各种配置文件，递交到政府平台后通过读取配置文件，从而识别出eCTD申报文档的全部内容。
相对于传统的纸质递交，eCTD电子递交更便捷，对于药企来说，一个项目需要在多个中心递交，M2-M5的资料可以共享，并且不同模块下的内容可以交叉引用，极大降低了成本并提高了效率；对审评中心来说，提交成功的eCTD资料可以在线审阅、分权管理、安全传输以及资料归档十分便捷，同时在线提交对于申请者排队分配顺序号更加公平、透明。由于eCTD申报材料的准备涉及骨架文件（XMLBackbone）的创建，DTD和Stylesheet文件的管理，文件生命周期(Lifecycle)的管理，MD5加密，目前国外制药企业(如Pfizer,Merck, AZ)都是购买专业的软件来进行eCTD申报。
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什么是eCTD递交的申请号，序列号以及文件的生命周期？
eCTD递交的申请号（Application Number, 有时也称为ApplicationID）：是药品监管部门指派给药品注册申请者的代号，以便区分不同的药品注册申请，具有唯一性。申请号在美国是六位阿拉伯数字，在欧洲是药品的通用名，在日本是九位阿拉伯数字。药品注册申请者每次递交申请资料时均需提供申请号。
序列号（Sequence Number）：对于同一个申请号下的同一产品，出于补充、变更等需要，药品申请者需要多次递交注册资料，递交一次注册资料，称为一个Submission。每个Submission都对应一个唯一的序列号（由四位阿拉伯数字组成）。大多数情况下，0000序列号递交的是起始注册资料(Initial Submission)，之后对Initial Submission 的补充或变更的Submission序列号依次后推：0001，0002，0003等。药监部门在审评资料时，可以看到所有序列号下的文件(Cumulative View)，也可以只看所选序列号下的文件(CurrentView)。序列号的存在为注册申报文件的生命周期管理提供了条件。
文件的生命周期管理（LifecycleManagement） 是eCTD相对于传统电子递交（如NeeS, Merged PDF, eSub）最大的优势之一，在eCTD中，文件的生命周期有四种：
New，Append，Replace， Delete：New指文件为第一次递交，和之前Sequence的同类文件没有关系；Append指本文件是对之前Sequence同类文件的附加和补充；Replace指本文件替代之前Sequence中的同类文件（如新版本的临床研究方案替代老版本）；Delete是指没有递交新文件，并删除其他Sequence文件，被删除的文件将和资料的审评（Review）没有关系。
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什么是XML？为什么eCTD要采用XML语言？企业IT人员可以自行制作吗？
我们在第二部分eCTD文件结构内容中提到，eCTD是基于XML语言技术的信息规范，政府平台是通过读取XML格式的骨架文件来识别申报资料的文件集合的内容的。可扩展标记语言XML（eXtensible Markup Language）是一种简单灵活的文本格式的可扩展标记语言，起源于SGML（Standard Generalized Markup Language），XML提供了一种标准化、灵活、强大的方法，用于在许多不同平台（Windows，Mac OS，Linux）和应用程序之间交换数据，XML使用Unicode字符集，是Web信息传递的首选方式。为了药品注册申报材料能在制药公司和监管部门之间快捷方便同时又准确可靠地传递，eCTD也选择了XML作为其信息规范的语言技术。在一个eCTD Submission里，有index.xml和xx-regional.xml （US是us-regional.xml，EU是eu-regional.xml，日本是jp-regional-index.xml）两个XML文件。下面我们以一个US Initial NDA为例，看看这两个XML文件里面都有哪些信息，我们先看index.xml，它就在Submission的根目录下：
Windows自带的记事本就可以打开XML文件并查看里面的代码，
上图大家可以看到满屏的代码，没有深厚计算机程序语言基础的人是很难自行编译骨架文件的，因此eCTD一旦实施，企业均会选择商业化eCTD发布软件进行申报资料准备，毕竟申报资料的准备对于药企来说是不可有失的。
虽然大部分药企注册人员参加了药审中心7月份组织的培训，但是大多数注册人员对eCTD申报还不了解，尤其是eCTD资料的准备方面还有很多误区，因为如果资料编写过程不按照eCTD格式进行准备等到了注册前在进行准备，注册人员的压力是非常大的，eCTD作为一种国际先进的、标准化的药品注册标准，可使申报资料编制、申报、受理、审评、全生命周期管理和档案存储更加便捷，降低企业申报成本，提高监管机构审评效率，缩短药品上市时间。
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