本次主题是3月29日美国法明乐公司分析副总彭宇轩先生在新药仿药CMC实操讨论群主题讲座的整理稿。经彭宇轩老师授权，进行发表。
清洁验证不是一个新的概念，FDA对清洁验证有关的GMP的内容很早就有要求了。1963年，FDA的GMP法规就已经指出，药品制造行业所用的设备必须保持清洁和有规范化的管理。1978年，cGMP规定更明确，所有使用的设备都必须要保持清洁，而且清洁的过程需要有评估，其实这就是验证的概念。对原料药的设备，清洁验证是有专门要求的。FDA在cGMP管理过程当中把清洁验证归到了质量控制系统（QA）当中。FDA在对厂商进行检查时经常对这方面内容进行考察。FDA网站上对清洁验证也有具体的要求。（清洁验证有两个意思：一是清洁，二是验证）
与设备清洁有关的内容
FDA的第一个要求：所有生产设备的清洁都必须有一个书面的标准操作规程，要按照这个标准操作规程进行清洗，保证生产过程当中所有的设备在使用之前是干净的，使用之后要要按照书面的标准操作规程进行清洗和管理。验证是指生产设备清洗之后，要有书面的评估过程，保证清洁过程是达到要求且能够验证的。FDA的要求还包括生产厂家对验证过程中的方方面面都做出规定，比如说对验证的人员，职责，实验，实验记录以及实验的结果都要以书面形式，即验证方案的形式固定下来，按照这个固定方案进行验证和数据搜集。所有验证的结果必须达到低于方案设定的接受标准。一般包括三个方面：
1、清洁结束之后，用自己的肉眼观测，设备应该是干净的。
2、清洁结束之后，进行的残留物的检测要低于设定的接受标准或灵敏度。
3、所有清洁验证都有一个可接受标准
对于第一个要求，清洁方面：要有一个书面的标准方法或者标准操作规程对设备进行清洁。清洁的方法要有一个研发的过程，要针对不同产品研发出一个标准的清洁操作规程。操作规程对操作人员有要求。个人认为，重要的有四个方面的内容：（清洁SOP要有的四方面的内容）
1、操作之前的准备，做设备清洁之前，要准备清洁试剂的配制，清洁工具或者清洁人员所需要准备的防护措施等。规程里面应该有个详细的说明，要严格按照这个说明做好准备。
2、清洁过程当中的详细的清洁程序。比如说从什么地方开始清洁，清洁的时候所用的溶剂或者用水的温度，湿度或者时间，还有清洁剂的浓度等。如果你的设备需要测试，或者部件要卸取下来，卸取下来的顺序是什么，取下来之后怎么清洗，所有的这些都要有一个非常详细的说明，或者图片等。
3、关于在清洁完之后的记录，表格，记录的相关的数据，采样点。测定所需要的采样的时间，地点，方式，这些都要有一个详细的表格和记录。
4、清洁完后记录的归档，储存，保管，归类，验收这些要有一个非常详细的说明和规定。
另外，怎样针对不同的产品或者不同的设备，去研发一个合格的清洁的书面操作规程，我自己认为大概有三个方面的考虑（跟清洁方法有关的内容）：
1、通常要对这个产品或这一类产品有一个清楚的认识。比如说专门生产某个产品的设备。还是说这个设备是可以用来生产某一类的产品。如果生产某一类的产品，在生产过程当中这个产品本身或者这一类的产品与清洁剂之间的溶解度，这类产品的毒副作用是否相似以及与相关清洁剂的相容性，如果用同样的SOP去进行清洁这一类产品，有没有可能。就是说对于一个产品或者一类产品要有一个清楚的认识。
2、对设备的类型本身要进行归类，如果同一类产品设备，比如说它是用相同的材料做成的，或者这类设备有相同的或者相似的形状或者它们的用途非常相似，或者用同一类的清洁剂，特别容易清洁，设备对清洁剂的相容性特别好，这样就可以把这一类设备用同一个SOP进行清洁。
3、清洁过程当中的清洁剂的应用。清洁剂本身跟设备的相容性，他本身的毒副作用，一般情况下都应该是低毒或者无毒的。另外清洁剂对产品是不是容易清洁，比如说我们经常用的水，有机溶剂或者酸碱，到底选哪一类，或者必须要选一种清洁剂。对清洁剂配方的了解等，这些方面都要进行考虑，所以全部考虑完之后才能够开发出一个好的清洁方法，这个清洁方法才能有效，快速而且安全容易地把残留物清洁掉。
与清洁验证有关的内容
其实所谓的清洁验证，就是保证这个设备的清洁，除掉污染物过程是否达标有效。污染物主要分两类：一类是交叉污染，如果用这个设备生产的第一个产品A，接着要生产产品B，这个时候产品A有可能残留下来，然后进入产品B，这个就是个交叉污染。
还有就是在做产品A的时候，比如说做原料，生产时可能有副产物，在清洁的时候，如果不注意，副产物会有可能被带到下面的产品。不是说直接把A带到了产品B，而是A的副产物带到了产品B。或者做产品的生产的时候产品降解的产物，或在生产过程当中，清洗过程当中清洁剂可能会成为残留物带到产品里面去，无论是污染还是交叉污染，其实从理论上讲就是有一些残留物带到了产品中。
所以我们的清洁验证，，就是清洁完了之后就要做一个验证确认。评估这个清洁的过程，是不是有效且达到了我们的目的。所以通常情况下，要有一个清洁验证方案。这个方案内容是比较多。
它涉及到各个方面的内容，归纳起来，有四个方面的内容：1、目的，起草一个清洁验证方案时，按照SOP把设备清洁完之后，要保证这个清洁是有效的且能够达到目的。这个验证方案有四个方面的内容，第一个就是目的，要评估这个验证方案是不是能够解决问题且达到的目的，这个验证方案，或者验证是不是真正起到作用，所以这个目的要特别明确。2、相关人员，对验证方案来说，涉及到起草，审批相关的人员。主要可能有五个方面的相关人员或者部门。第一个是跟各生产部门有关的，因为这个验证方案，很多时候是生产部门起草的。第二个是跟验证部门有关的，因为这个验证方案最后要求验证部门来实施。第三个是跟QA有关的，因为验证清洁是属于QA的一个部分。第四个是跟设备管理部门有关，最后设备清洁完之后归档，储存，还有重新使用，这些与设备部门有关。第五个是跟分析部门有关，因为整个清洁验证有很多方面包括取样，清洁验证方法的开发，验证等等都是有分析验证部门或者叫QC这部门来完成的。
3、跟验证有关的SOP，应该有一个参考文献，比如说涉及到取样，分析方法的验证，那就应该有与分析方法的验证相关的sop，或者开发过程当中涉及到的开发、研发的背景，分析方法本身、分析验证等的开发、方案等、。
4、分析验证方案本身。分析验证方案包括很多内容。首先应该包括涉及的设备，设备清单；产品或污染物的定义和确认。污染物是什么，什么样的污染物，涉及到什么产品或设备。第二个是跟污染物的接收限度有关，在分析验证方案里应该有一个明确的接收限度，是怎么计算的，即要达到什么技术限度。分析验证当中残留物的接受限度，通常情况下有一个10ppm或者千分之一限度，这样的一个方法。通常是把10ppm作为允许的范围，根据这个10ppm可以去计算最大接受限度。你也可以通过千分之一，最大可以吸入剂量的千分之一。就是百分之0.1作为其杂质，计算最后的清洁验证的接受限度。这里有很多计算公式，是大家通常采用的一种方法。当然也有一些别的方法，比如有的人可以用最大的毒性剂量或是最大的吸入剂量等等来计算。总之最后的目的就是要把可接受标准或者可接受限度计算出来。因为要做清洁验证分析方法的验证，就要用到可接受限度。验证方案的内容还包括分析方法和取样方法。取样方法归为两类，第一类是棉签法取样，用棉签在不同的取样点进行取样。第二类是洗涤法，就是清洗之后采取清洗液体。清洗可以是先用什么洗，比如水，再用有机溶剂洗等。但是最终是取清洁之后的清洗液，这个叫清洗液采样法。有的时候可能会用到placebo的测试方法，这个用的不是很多。就是生产一个没有API，只有placebo的批次，然后去测这个批次当中残留物的含量。采样的方法主要的关注点有这几个：第一个是取样方法应该有代表性，所以应该在有表性的部位取样，在有代表性的设备的部位进行取样。第二个是对比较难洗涤的地方要特别关注，比如死角或者转弯处。第三个是设备和设备之间的连接处或者设备上不同的材料应该要特别关注。第四个是你取的样，在做测定的时候应该是比较适合用你选取的分析方法进行测定的。
对分析方法本身也可以有一些需要关注的地方，这就是分析人员本身的事情。首先分析方法通常会分为两大类，一类是非特异性的分析方法，另一类是特异性的分析方法。非特异性的分析方法，常用的有三到四个，第一个应该是最简单的，比如测一下pH，或者水清洗之后测一下pH。这是最简单也是最有效的，不过，它也是最没有特异性的。第二个是电导法，这是一类不非特异性的蛮快的方法。第三个是总有机碳方法就是TOC。这个方法有效，灵敏度也好，而且方法也很快，所用的设备也简单。他唯一的不好就是没有特异性。而且一定要保证没有干扰，这也比较难。特异性的分析方法，这个通常是跟残留物本身有关的。比如说会用气相色谱，液相色谱，离子色谱，或者液质联用来进行方法测定，这个是测定残留物的一个非常特异性的方法。当然这种特异性的方法，它有非常多的优点，比如说他能够特异性的确定某个残留物。但是也有蛮多不好，比如说开发方法本身就需要花很多的时间，还要投入不少人力和物力。然后方法在使用的时候需要专门的人员，要到专门的实验室，还有方法验证本身步骤也比较多，最后样品或产品的残留物进行检测的时候也需要花的时间也比较长，不过因为它是一个特异性地方法，所以大部分的情况下，公司或者FDA都希望分析方法是一个特异性的方法。特别是在分析方法开发的前一阶段或者在开始的时候，希望有一个特异性的方法做残留物测定，也许后面会把它转移，或者是转变成另外一个非特异性方法。非特异性的分析方法通常不在在刚开始开发的时候使用，FDA希望开始用一个特异性的方法，这个分析方法本身要经过一些验证，跟普通的分析方法的验证很多地方是相似的。比如专属性，线性范围，准确度，回收率，检测线还有灵敏度。如果是用棉签法，它会在不同的表面上做表面回收，而且这个表面回收有一定的要求，不同的公司可能不一样，但是通常情况下，回收率应该是70%到130%，精密度，RSD也有要求，跟普通的分析方法验证非常相似。这个就是分析方法本身也需要验证，但验证完之后还要有一个验证报告，然后验证报告写完了再生效分析方法，然后才能够用于检测清洁验证采集的样品。
再谈谈验证或者变更部分，是跟这个验证过程当中某些改变有关的。比如说在验证完之后已经建立了验证方法或者验证方案。最后可能是为了某一些原因，比如设备要更新，这时就要做再验证或者变更，或者更换清洁剂或者有的别的变化，比如改自动清洗，或者计算机系统或者其他部分做了一些修改等，要做做评估变更，和做再验证。再验证或者变更是管理过程当中或者清洁验证过程当中有些变化而定的。QA部门要特别关注，要进行考察评估。这个部分也可能会写在清洁验证的方案里面。也不一定完全是真正写在方案里面，但是这也算是清洁验证的一部分。当然这个清洁验证方案，写完了之后要生效，要按照这个清洁验证方案做各种各样的验证，收集数据，做实验，最后把它汇总，最后要写成报告，最后报告要签字生效。这样整个过程就结束了，清洁验证才能够真正用于生产，用于清洁。在清洁验证的时候，通常需要做比如三个连续的生产批件进行验证，看看这个验证方案和这个清洁过程清洁的程序是不是真正有效且能达到我们的要求。所以这些汇总结束之后，一个真正的清洁验证就基本上就可以告一段落，就可以用在产品设备的清洁上了。
在2016年FDA发现的缺陷里边一共有十五个不同类型的缺陷。按从最多的一项到最少的缺陷排名，清洁验证是排到第十一位，比他还要少的缺陷，大概是计算机的缺陷。还有就是产品稳定性本身的缺陷，无菌操作或者无菌生产车间产生的缺陷。另外也就是原料的稳定性的缺陷排到第十一位。清洁验证，大概不算是FDA发现的缺陷里边特别多的。FDA在2017年的时候查到他有三份警告信都涉及到清洁验证。其中一封给了美国的一个药厂。是因为不能确定清洁方法能够有效地保证产品和设备的清洁能够去掉产品的残留物，这其实就涉及到清洁方法本身的有效性。在做这个清洁方法开发的时候这个清洁方法开发的有效性不是很到位，所以FDA就会认为这个清洁方法不是很有效，没有真正去除掉残存物。第二个警告信是给了印度的一个原料厂的公司。FDA警告信上说发现他们没有很好的清洁验证的方法来保证设备的清洁和卫生。另外一个警告信给了韩国的一个公司，FDA也认为他们没有足够的SOP或者书面的操作规程，能够保证设备被很好的清洁。所以这件事看来就是清洁验证的缺陷，大概不光是发展中国家，比如说印度，发达国家，比如美国或者是韩国其实都一样存在，一样的问题。当然如果我们稍微重视一点，或者特别关注一点，清洁验证可能也就没什么问题。如果稍不注意，被FDA抓住了，这可能就是一个比较大的问题。最终，总之一句话，清洁验证是一个很老话题，或者说它不是一个非常新的概念。但是，他的确是涉及到生产过程当中的几乎每一个产品，也包括每一个设备，基本上也就是涉及到生产过程当中的每一个时间地点的，cGMP相关的非常重要的部分。
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