前文展示了不理想的粉饼外观，本文将继续展示“Lyophilized Drug Product Cake Appearance: What Is Acceptable?”一文中提及的更多不理想粉饼外观，并分析产生的原因以及是否可以接受。对于更多的没有被列举到的样品，判断产品外观是否可接受，文献作者给出了基于科学和风险的评估方法。
一、冷冻干燥产品的视觉属性
1
粉饼收缩和开裂
现象：粉饼收缩，如图1所示粉饼体积缩小明显，从西林瓶壁上和底部脱离，翻转西林瓶，粉饼可以轻易晃动。
图1：粉饼收缩：这种收缩和塌陷无关
图2：粉饼开裂
原因分析：少数粉饼收缩可能是塌陷的一个表现，但是大多数粉饼收缩和塌陷无关。以往研究观点认为，粉饼收缩和粉饼开裂都是基于同一物理学原理：粉饼收缩是由于冷冻过程中有一定量的非结晶水在无定形溶质体系中，当这一部分水被除去，就会造成粉饼体积的收缩或开裂，这个取决于粉饼基质与西林瓶内壁的粘附程度：粘附程度小，则体现为收缩，粘附程度大则体现为开裂。
建议：对于研究人员来说，重要的是要确保粉饼收缩与塌陷无关。这可以通过在一系列下的试验来验证，如溶液和冻干成品的热分析，在线过程分析技术方法或离线表征方法，这些都可以帮助区分粉饼是由于意外的塌陷或不可避免的收缩。
粉饼的收缩和破碎都不应被视为缺陷，因为这两种属性都是物理特性，只与粉饼的机械性能有关，取决于处方和容器，因此对产品的CQA有任何影响。
2
粉末，碎屑和破碎的粉饼
现象：
图3：喷粉：瓶壁上的细粉
图4：碎块：粉饼的小碎片
图5：碎粉饼：粉饼碎成碎片
原因分析：如果刚生产的药物外观是好的，那么粉尘，碎屑，碎块主要是运输过程中的振动产生的。
建议：由运输引起的粉饼粉尘，碎屑和碎块对关键质量属性CQA（如：不溶性微粒）没有影响，是可以接受的。
3
起雾
现象：
图6：起雾
原因分析：雾化是小瓶内产生了产品薄膜，人们常错误的认为是灌装过程中或者转运过程中溶液的搅动产生的。另外一种观点认为是，起雾是由于马戈兰尼效应产生的，这种效应可以描述为表面张力梯度驱动液体流动，葡萄酒在玻璃杯内的上升就是马戈兰尼效应常见的例子。在含有表面活性剂组分的制剂溶液中经常会见到起雾。气液界面的表面张力造成了这种起雾的驱动力。
但是在一个研究中用实验验证了这种驱动力也有可能来自于固液界面驱动力。
起雾可能仅仅是外观缺陷，除非起雾的程度很大，将溶液带到了小瓶颈部，影响了胶塞与西林瓶的密封性。所以起雾程度或高度是排除不合格成品的指标。
4
起皮
现象：皮或壳通常是在粉饼表面薄且致密的固体层。
图7：起皮的形成：冻干粉饼表面的皮
原因分析：目前还没有看到系统研究起皮现象发生的文献，但是对药液冻结过程现象的观察可能可以解释其原因：在溶液过冷后，形成晶核，药液变成半透明，接着从底部到顶部逐渐变得不透明，由于冰晶的生长，逐渐将溶质推到顶部，在顶部形成一层冷冻浓缩物，在干燥过程中形成皮或壳。粉饼表面的皮壳不会显著影响干燥的进行，因为这些皮本身都有很多孔道或者比较机械性脆弱，并不能阻碍水蒸气的流动。
建议：尽管造成皮形成的处方和工艺因素尚不清楚，但作者的经验是，一层皮或不会对产品的关键质量属性CQA产生影响。但是，应该注意这种效应，特别是如果基质中可能发生相分离（例如，在大分子稳定剂存在下）。如果起皮只是一个外观问题，那么最可能受影响的属性是复溶时限。只要起皮现象不影响其他质量属性，就不应将其视为缺陷。
5
冻干环或晕圈
现象：
图8：冻干环
图9：有轻微的飞溅(在小瓶壁上)
图10：主要的飞溅(也可能是雾，或者两者兼而有之)
原因分析：冻干环或晕圈不同于上面提到的起雾，主要是由于灌装过程中的飞溅，或者是装入冻干机之前的晃动造成的。处方性质，例如表面张力和粘度，决定了溶液是否保留在小瓶的颈部或通过重力落回到溶液中。如果溶液保留在颈部，然后在相同的相对位置冷冻干燥，则表现为冻干环。而如果溶液滴在瓶壁上，又逐渐回落到药液中，则干燥产品的条纹将出现在样品瓶的壁上形成晕圈。
建议：通常，小瓶内壁上的冻干环或轻微飞溅对CQA没有影响（只要它不出现在瓶口和塞子之间），因此具有冻干环或轻微飞溅（图8）的产品是可以接受的。然而，严重的飞溅（也可能是雾化，或两者兼而有之；图9）说明灌装过程控制不佳，因此，即使可能对CQA没有影响，也需要解决。
6
泡沫
现象：“泡沫”是指不具有平坦纹理的不均匀的粉饼。
图11：泡沫或泡沫形成
原因分析：很可能是填充过程中填充速度过快，把空气中的气体带到了溶液中，在溶液表面形成气泡，再加上制剂的粘度和表面张力，这些气泡不会消散，冷冻干燥过后气泡留在了粉饼表面。
建议：通常，泡沫或泡沫对CQA没有影响，因此具有泡沫的产品是可接受的。
7
表面突起
现象：
图12：突起
原因分析：在冷冻过程中，过冷度和凝固方法（从下到上与横向冷冻）会影响冰晶形态，从而影响粉饼外观。这种“突起”的形成可能是由于横向冷冻引起的冷冻基质的膨胀。如果配方基质粘附在西林壁的内部，不能通过沿壁滑动而产生纵向膨胀。剩下的唯一选择就是横向膨胀，最后在小瓶中间形成突起。
建议：通常，CQA不受产品中突起存在的影响，因此具有火山的产品是可接受的。
8
粉饼变色
现象：
图13：非均匀粉饼颜色
原因分析：理想的冻干产品应地呈现均匀的粉饼颜色（通常为白色至灰白色）。然而，在某些情况下，可以观察到有色粉饼，例如，在有色活性药物成分的情况下。作者没有看到有文献系统研究不均匀的颜色对产品质量的影响。意冷冻浓缩和结晶等影响可能导致干燥粉饼的不同部分颜色略有不同，这可能是由于药物溶质的分布不均匀，结晶程度不同或多晶型药物的结晶晶型不同造成的。
建议：文献作者的意见，应收集足够的产品质量数据，以支持不均匀颜色的可接受性，以便将其归类为外观问题还是质量问题。冷冻干燥后或储存期间的颜色变化需要认真考虑，因为它可能归因于美拉德反应（例如，蔗糖，麦芽糖，乳糖），蛋白质的氧化（例如，与色氨酸相关），或者可以影响CQA的赋形剂（例如组氨酸）的氧化，如果是以上原因导致的，可以保证拒绝这种产品。
二、什么粉饼外观是可以接受的？
针对什么样的外观是可以接受的问题，文献作者推荐了一个科学评估的方法，当面对一个产品外观时，首先需要考虑以下问题：
1．粉饼外观是否影响CQA（即患者安全性和产品功效）？
2．粉饼外观是否一致，至少在一系列外观，批次内和不同批次之间？
3．从销售角度（即商业考虑），粉饼外观是否可以作为商业产品接受？
下面有一个决策树，来进行总结：
三、总结
争取均匀和优雅的粉饼外观可能会导致更高的成本，并且可能延迟药物上市，这些药物可能是为危及生命和严重衰弱的疾病提供治疗的药物。此外，尽管不会对CQA产生影响，但仅仅根据粉饼外观丢弃很多，会导致浪费，这些药物本来可用于治疗患者。
使冻干药品外观优雅不应成为药品制造商的主要关注点或期望，他们的关注点应该是使药品更便宜，更安全和有效。本文所提出的讨论绝不是扩大产品质量规范的论据，而是对评判产品外观接受或拒绝应基于科学，而不是基于推测和惯例的请求。
将时间投入处方和工艺开发中，控制可能影响粉饼外观的处方和工艺参数确实很有价值。一般而言，新的粉饼外观在被归类为可接受或拒绝之前应当进行风险评估和产品质量测试，基于数据和事实、对工艺过程理解来的制定评判标准，而不是基于情感，美学和信仰。
因此，冷冻干燥领域的科学进步需要改变思维方式，特别是粉饼外观：“不均匀并不总是意味着质量差。”药品制造商，卫生当局，医疗服务提供者和患者都应该改变思维，应该接受可接受的产品--安全性和有效性的产品，但不是理想外观的产品，即“美丽在于旁观者的眼睛”-- “beauty lies in the eyes of the beholder”。
联系客服
