以板蓝根颗粒为例，讲述如何在工艺验证开展之前，对工艺规程中的工艺步骤进行拆分，如何确定关键的质量控制点，以便宜便于更好的理解工艺，确定工艺验证过程中重点关注哪些质量控制要素，通过风险评估的方式，决定工艺验证的程度。
板蓝根取工艺包括称量、投料、煎煮/过滤、合并浓缩液、醇沉、过滤是/离心、回收乙醇/浓缩、收膏。关键质量控制点如下：
1、称量、投料
称量、投料必须进行控制，因为称量、投料的处方量准确与否，涉及到后续药品的有效性。要按处方称量投料，准确称量、双人复核。
2、浓缩
第二个控制点是浓缩。因为要求相对密度1.20。但是它是一个点，我们在实际操作过程中很难做到。那么我们会给出一个相对严谨的围，即1.20±0.05。
3、醇沉
第三个控制点是醇沉，因为它涉及到颗粒最后物质基础的问题。
（1）验证过程中确保混合是否均匀，在工艺验证时一定要在不同点取样，证明其均匀性。
（2）控制含纯量为60%，这不仅是法规的要求，也是质量的要求。
4、过滤/离心
这是第四个控制点。过滤/离心，使上清液与沉淀物分离。上清液必须澄清。因为颗粒剂需要检测溶化性，其溶化后澄明度在法规上有规定。
5、回收乙醇/浓缩
这是第五个控制点。回收醇含量90%以上，这关系到两个方面的风险。
（1）如果含醇量达不到90%上，乙醇在下一次套用时会降低下一批醇沉效果，也会造成里面含的杂质过多。
（2）如果含醇量达不到90%上，说明回收醇能力不足，这样会使生产成本升高。
相对密度定为1.25±0.05，运用密度计进行测量。因为要考虑系统误差，各企业根据自己不同的工艺控制条件和手段，把系统误差加进去，来制定这个范围。
6、收膏率
最后一个控制点是收膏率的控制。一般制38-45%，这既是操作参数，又是工况参数。如果收膏率超过限度要进行偏差调查。
（三）评估方法
借鉴FMECA，开展对工艺规程的评估。之前已经讲了验证的对象是工艺规程，那么评估的对象也是工艺规程。实际上就是用一种理论推导的方式，来证明工艺规程的可行性。
FMECA的原理是，风险要素一旦失败，从严重性、发生的频次、可发现性这三点着手进行风险评估。将这三项的乘积作为风险指数。根据风险指数来确定风险等级的大小。
（四）评估标准
评估的标准的的制定可以根据两方面：一是量化评估，即根据以往的历史数据的统计，制定一个量化的评估标准。二是主观评估，当没有数或数据不够、不具有统计学意义时，则进行主观评估。
在评估的时候，从危害性（S）、发生频次（O）、可发现性（D）进行，每个方面把风险等级分为四级，即高、中、低和无。打分为1、2、3、4、5。
具体可参照上图所示，再额外强调三点。
1、危害性检（S）中高风险的第四条：检验、监测指标超过内控限。
检测结果超过内控线是不可接受的，需要启动OOS调查。有的企业把超过法定标准，作为OOS调查；有的企业把超过内控标准作为OOS调查。从科学角度讲，企业制定内控标准的目的是防止接近法标限，防止将可能带有一定风险的产品放行到市场。
2、主观评估时，为了更充分地反映客观性，应至少三个人，采取头脑风暴的方法，依据各自的知识和经验进行评判。
3、可发现性（D）中高风险的第一条：关键影响因素无监控措施。
监控措施要包括所有的监控手段。如：检验、监测、复核、QA监督、监控录等，发现生产操作过程当中可能造成偏差及原因。
（五）质量控制标准和取样策略评估
依然以板蓝根提取工艺为例讲解，对拆分以后的工艺步骤进行风险评估。要明确每一步的工艺目的，然后基于目的制定质控标准及取样方法。将每一步的评估标准与工艺规程一一对照，进行风险评价，确定工艺规程中规定的内容能否有效控制潜在的风险。
以“醇沉、过滤/离心”为例。
1、工艺目的
去除醇不溶性杂质。
2、质控标准
能否够有效地除去醇不溶性的杂质，质控指标有两个，一个是含醇量；另一个是澄清度。对于含醇量，制法中规定为60%，实际上不可能准确无误的调到0%，所以质控标准制定为60±2%。
3、取样方法
搅拌后，取样1份/次，用醇度计检测。
4、风险分析
含醇量是至关重要的因素，准确与否直接影响到物质基础，也直接影响到颗粒的溶化性。如果检测不准确，或取样不具有代表性，会影响药品有效性。
根据工艺规程，会发现缺少对上清液的澄清度检查。所以我们认为这个工艺规程是有瑕疵的。因为醇沉涉及到有效性的问题，所以它的危害性，根据前面的评估标准，将其评估为3分。
对于发生的频次而言，因为没有历史数据的统计。我们认为检测不准确，或取样不具有代表性的发生的频次比较高，不可能完全杜绝，有一定风险的，将其评定为2分。
对于可发现性而言，如果观测醇沉的效果，可发现性是比较强的。但是，对于取样是否具有代表性可发现性差。用醇度计检测纯度时，误差比较大，检测的准确性可能没有很好的保障。所以我们认为可发现性的风险较高，评估为3分。
对于醇沉这一步来说，把三个风险因素的得分相乘得18分。风险指数按照等比数列的等级来排，为“L”，低风险等级。
4、验证中追加措施
评估出有风险，不论高风险、中等风险还是低风险，都要在验证的过程采取一定的追加措施。针对醇沉这一步的追加措施，验证过程中搅拌以后，连续取三份样，分别检测纯度，目的是防止取样不具有代表性或检测不准确。如果三份样品的检测结果RSD符合要求，验证结束以后可正常实施工艺规程的操作，即取一份样品；如果追加的措施在验证过程中，取的三份样品检测结果差异很大，则证明此处风险较高，有必要将工艺规程改为取三份样品，计算检测结果的RSD及平均值。
5、验证中追加质控标准
澄明度不好等于醇沉效果不好。因此在验证时要追加对上清液澄清度的检测。在工艺规程中没有澄明度这个检验项目，故需要将其固定到工艺控制的过程中，作为质控标准写入工艺规程。
（六）工艺方法和工艺参数评估
工艺是为实现产品质量设定的技术控制条件。包括：工艺步骤，工艺方法和工艺参数，在评估时，要明白工艺操作步骤是为了什么，具体怎么做。
有些业内人士认为，参数就是方法的一部分，这样理解也可以。但是从评估的角度来讲，方法是一个笼统的说法，比如水提醇沉法。收集水提醇沉里面涉及的各种参数，才是工艺参数。在评估的时候把两者分开，会更加清晰一点。
以投料为例讲解。
投料的工艺目的是是按照标准处方进行投料。如果投料不准，疗效就会受到影响。因为板蓝根颗粒是口服的，不涉及到安全性问题，那么投料采取的方法，是磅秤称量、双人复核，工艺参数就是百分之百的处方量。这里有一个问题，处方量领料量还是投料量。从严格意义上来讲，处方量应该是投料量，而不是领料量。
投料这一工艺步骤，存在的风险是，如果称量不准，会影响有效性。工艺规程也有可能存在风险，即：工艺规程当中缺少对投料的参数控制措施。
在操作层面上，投料和称量是两个环节。投料量并不等于称量量。而在我们的批生产记录里通常不记录投料量，也没有监控措施。
在提取车间，操作过程是比较粗放的，比如称量都是用磅秤，相差几百克，也是经常的事情。由于投料量比较大，袋数比较多，也经常会发生漏投的现象。从危害性上讲，投料量跟药品的有效性直接相关，如果不准确，其危害性评估为3分；发生频次也比较高，同样评估为3分；就可发现性而言，这种现象比较容易发现，因为从投料结束到清场开始，这个过程能及时发现，评估为2分。三者乘积得18分，风险等级为低风险。追加工艺措施为增加投料量的复核措施。即：称量是一个工艺步骤，要进行复核；投料是另一个工艺步骤，同样需要复核。
具体措施：
（1）从称量开始进行控制，记录领料的在总件数。
（2）称量时记录毛重。
（3）在投完料后呢，记录空袋总件数，称量空袋的毛重。
（4）称量前后毛重相减，即是投料量。
（七）工艺操作对工艺方法和参数的可控性评估
工艺操作是为了保证工艺方法和工艺参数的实现。
仍然以醇沉为例进行讲解。
1、工艺参数：含醇量60±2%，静置24小时。
2、操作参数：打开乙醇储罐出料阀和醇沉罐进料阀，启动防爆泵向醇沉罐打入乙醇，开启搅拌桨，转速设定为30r/min，读取流量计数值至计算好的乙醇量，停止防爆泵，继续搅拌5分钟，取样检含醇量。当含醇量不足时，计算补加量，按上述操作补加至工艺要求，关闭阀门，静置24小时。
这里需要注意，工艺参数和操作参数之间是有区别的。工艺参数为含醇量60±2%；操作参数为：30r/min、搅拌5分钟。当提取量变化时，或储存罐大小不一样时，转速和搅拌时间是可变的，而含醇量量60±2%一定不能变。操作参数（如转速、搅拌时间等）是为工艺参数（如含醇量等）服务的。
3、操作注意事项
（1）专注流量计读数，不可过量。
（2）检查醇沉罐呼吸器通气阀处于打开状态。
（3）操作前、中、后均应检查管路、罐体、阀门无泄漏。
4、偏差纠正
（1）当过量加入乙醇超出工艺范围时，应立即报告车间负责人，启动《偏差和纠正管理规程》，并采取纠正措施，经批准，可补加纯化水调节含醇量至工艺范围。
（2）其他偏差按《偏差和纠正管理规程》执行。
5、风险分析
规程中没有明确加醇量计算公式和补加醇量计算公式，易产生计算错误，不具可操作性，导致醇沉失败，影响成品质量，如重新加工，导致成本升高。
（1）危害性
乙醇超出工艺范围，可能影响成品的质量，可能会导致重新加工，或者因为补救措施造成成本上升。其危害性比较高，评估得分4分。
（2）发生频次
如果没有公式，完全由操作人员进行计算，出现错误的可能性比较大，所以其发生频次比较高，评估得分3分。
（3）可发现性
醇沉完之后，有取样测量纯度的操作，很容易发现错误。所以可发现性评估为1分。
把以上“醇沉”工艺步骤的评估分值相乘，风险指数得分为12分，风险级别为低风险。需要追加措施，将两个计算公式写入工艺规程中。可以在验证前对工艺规程进行一次修订，作为一个预防措施。
二、风险评估报告
（一）风险评估的目的
（二）风险评估的方法
（三）风险评估的结果
风险评估的结果即为前面我们通过打分得出的风险等级的结果。对于无风险的，从结果列表中删除；对于低、中、高风险的，把每一个的评估结果列在表上。
（四）预防措施的建议
在工艺验证之前，要采取的预防措施，每一条都要详细列出，指定负责人、完成时间以及检查人员。执行风险控制流程，确定措施是否合理，是否在规定时间完成等。
三、根据风险评估报告，制定工艺验证方案
风险评估报告完成，预防措施到位之后，再来制定艺验证的方案。这个过程，可能需要很长时间，因为可能需要补加很多措施。如：修订相应的文件、做小试或中试等。
工艺验证方案，可以包括下面12个方面的内容。
（一）验证目的
（二）工艺描述
（三）条件确认
（四）验证人员与资格确认
（五）CQA标准+额外检测项目标准
（六）验证的取样管理
在验证方案中，取样的描述通常很简略。有些甚至直接描述为“参照XX取样操作规程进行操作”。其实，验证时的取样是非常讲究。为什么不叫取样，而是叫取样管理，因为需要一个系统性的、完整的取样计划。包括取样环节、取样人员、取样地点、取样方法、取样数量等。
取样方法，不单单指具体的取样操作方法，还包括在取样流程中，是按照时间的前、中、后来取样，还是按照体积、形状等因素在上、中、下取样，等等。
所以整个的取样管理需要特别关注。验证的时候，如果取样没有代表性，之后的检测数据就没有了意义。
（七）验证批次与批量
工艺验证中的要求是连续三批，怎么理解“连续”？有的老师认为批号连续就可以，那么如果今年生产一批，明年生产一批，后年生产一批，生产线一共就生产三批，平时不生产，批号是连续的，则毫无意义。连续指的是在一个时间段内的连续，其目的是要求在一个相对稳定的体系的状态下，连续生产的三批才具有代表性、可比性。时间的连续，才有统计学的意义。
如果时间不连续，比如生产三批时，中间插入另一个品种，原先稳定的体系的状态就会发生改变。生产另一个品种时，设备需要调试、参数需要调整，之前保持的整个条件会被破坏。所以连续三批一定是时间上连续的三批。
（八）验证地点/生产线
对于有多条生产线的企业而言，要明确验证的地点/生产线。目的是在面对检查时，提供验证的可追溯性。
（九）验证相关文件确认
验证相关的文件非常庞大，分为与验证相关的直接性文件和间接性文件。对于人、机、料、法、环、保障系统的确认，需要确认的文件非常多，只列入直接相关的文件，不列入间接性相关的文件。
我们只需要将前面所讲的“法”中与验证相关的文件列入，其他文件无需列入。因为在验证前，需要确认的保障条件中，我们只要确认结果，不需要确认各部门打分、评价的过程。
（十）验证偏差处理
依据偏差管理规程进行偏差的管理。
（十一）验证记录要求
（十二）验证报告要求
编者按
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