生物制品多产品共线评估合规策略

前言

本生物制品多产品共线评估合规策略应用ISPE 基准指南 7 《基于风险分析的制药产品生产》（MaPP）（第二版）建议的GMP监管决策树逻辑分析第一步：

除上述法规要求外，当药品具有如下风险时，需要专用厂房生产：

1.  风险不能通过操作和/或技术措施得到充分控制

2.  从毒理学评价的科学数据不支持可控风险（如高致敏物料可能的过敏反应，如β-内酰胺类抗生素）或已验证的分析仪器不能令人满意地确定从毒理学得到的相关的残留限度。

法规指南背景与解析

药品监管机构如中国、EMA，WHO对生物制品生产多产品共线有相应的要求，如下所示：

中国GMP附录 生物制品

第十五条  在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段，应当根据产品特性和设备情况，采取相应的预防交叉污染措施，如使用专用厂房和设备、阶段性生产方式、使用密闭系统等。

第十六条  灭活疫苗（包括基因重组疫苗）、类毒素和细菌提取物等产品灭活后，可交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。每次分装后，应当采取充分的去污染措施，必要时应当进行灭菌和清洗。

第十七条  卡介苗和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开，生产中涉及活生物的生产设备应当专用。

第十八条  致病性芽胞菌操作直至灭活过程完成前应当使用专用设施。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。

第十九条  其它种类芽孢菌产品，在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在任何时间只能生产一种产品。

第二十条  使用密闭系统进行生物发酵的可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体和重组DNA制品。

解析：

从以上条款中可以看出，卡介苗和结核菌素的生产必须使用单独的厂房，其他制品均可在同一厂房生产，但考虑到污染及交叉污染的风险，以及风险的可控程度，部分工序步骤需采取专用的设施；生产工艺中易产生交叉污染的工序步骤还需考虑工艺的密闭性。

欧盟GMP 附录2 人用生物原料药与药品的生产

厂房与设备

6. 应当适当地设计生产、仓储设施、工艺和环境级别，以预防产品遭受外来污染。虽然污染在工艺中可能是明显的，例如，在发酵和细胞培养期间，但是预防污染要比检测并除去污染物更为适当。当生产过程不是密闭状态，并因此使产品直接暴露至室内环境时(例如，添加补充物、培养基、缓冲液、气体时)，应当有控制措施，包括基于质量风险管理原则的工程或环境控制。当选择环境级别梯度与相关控制时，上述质量风险管理原则应当考虑《欧盟GMP指南》第四卷附录一中适当章节中的原则与指南。

7. 应当为在生产环境中持续处理活细胞的生产过程指定专用生产区。对于致病生物，应当使用专用生产区(即生物安全水平3级或4级)。

8. 当一个有效控制策略涵盖了下列考量与措施，或等同的(与所生产产品的类别相适应)考量与措施，以预防交叉污染，则可接受非专用生产区：

a.对相同生产区内的所有细胞、生物体、任何外来媒介的关键特征(例如，致病性、可检测性、持久性、灭活易感性)的了解。

b.如果生产特点是有来自不同起始物料的多个小批次，则在控制策略开发期间考虑接受现行工作时，应当考虑的因素有：捐赠者的健康状况，产品全部损失的风险等。

c.通过处理所有交叉污染的潜在路线，以及使用一次性组件和工程措施，比如密闭系统，以防止活性生物体和孢子进入非相关的区域或设备。

d.在生产后续其它产品之前，应当采取措施以除去生物体与孢子，这些措施中应当涵盖供热、通风和空调(HVAC)系统。生物体与孢子清洁和去污染方法应当经过验证。

e.当微生物能够残存在生产环境中，如果有监测方法，则应当在生产过程中及清洗、去污染完成之后，对相邻区域进行特定的微生物环境监测。同时也应当注意，在处理活性生物体，和/或，孢子形成的生物体的区域中，使用某些监测设备(例如，悬浮粒子监控)所带来的风险。

f.产品、设备、辅助设备(例如，用于校准和验证的设备)及一次性物品仅可在此类环境内移动或移出，移动和移出方式应当防止其它区域、其它产品以及不同产品阶段的污染(例如，防止非灭活产品或类毒素产品污染已经灭活产品)。

g.阶段式生产

解析：

欧盟GMP在生物制品多产品共线生产中强调采取QbD（Quality By Design质量源于设计）的理念，考虑生物制品多产品共线可能的风险，在设计阶段即通过评估并采取相应的措施，控制以及降低风险的等级。除采用专用设施外，可考虑一次性设施/物品的使用，以便减缓残留可能带来的污染和交叉污染。另外需要考虑是，生物制品微生物对人员健康的风险，ISPE baseline 6生物制品设施以及WHO的实验室生物防护手册中针对生物危害防护有相关的建议可供参考。

WHO 生物制品GMP

13．阶段性生产

13.1使用设施或灌装生产线进行阶段性生产活动的决定应以文件化的方式证明其合理性，并应基于每个产品（或产品系）的系统性风险方法，考虑到风险控制要求和对下一个产品交叉污染的风险。应验证阶段性生产活动的转换程序，包括用于确定残留物的敏感性，并在适用的情况下，根据上次生产活动的产品残留物的毒理学基础确定适当的清洗验收标准。用于连续生产或连续批次生产同一中间产品的设备，应在适当的有效时间间隔内进行清洗，以防止污染物（如产品降解或微生物水平）的累积和转移。

13.2对于某些产品的下游操作（例如百日咳或白喉疫苗），如果有充分的理由，阶段性生产可能是可以接受的。为完成操作（配方和灌装），需要专用设施或在公用设施中的生产活动将取决于生物产品的具体特性，其他产品（包括任何非生物产品）的特性、使用的灌装技术（如使用一次性的封闭系统），还需要考虑当地NRA法规。贴标和包装操作可以在一个多产品设施中进行。

13.3生产活动的转换包括对清洁设备和制造区域进行的密集的去污染/灭菌（如有需要）。去污染/灭菌（如有需要）和清洗活动应包括生产过程中使用的所有设备和部件，以及设施本身。应考虑以下建议：

·   废物应以安全的方式从制造区清除或送至生物废物系统；

·   物料应通过已验证的程序进行转移；

·   质量部应通过检查确认区域的洁净度，并在为下一产品进行区域的放行之前，对阶段性生产转换活动数据（包括监测结果）进行审核。

13.4如有需要，可在同一设施内按照已确定的阶段性产品生产或是成品策略，灌装相应的产品稀释剂。

13.5当考虑到以阶段性生产为基础进行生产时，厂房布局、设施和设备的设计应根据QRM原则和阶段性生产后经验证的程序进行有效的清洁和去污染/灭菌（如果需要）。此外，在设施布局的设计阶段，需要考虑可能的熏蒸。

解析：

WHO GMP同样强调了QbD的理论，在设计阶段采用质量风险管理QRM（Quality Risk Management）的理念去考虑可能出现的风险，根据生物制品的特性去考虑是否使用专门设施或公用设施去进行生产活动。当进行阶段性生产时，残留带来的交叉污染应当采用基于科学基于风险的清洁工艺进行有效的控制。

总结

全球各药监组织的监管期望是对不同生物制品的多产品共线生产要求采用QbD的理念，在设计阶段即考虑可能的风险，QRM需贯穿从设计直到商业化生产的整个过程中，按照ICH Q9的流程进行多产品共线的风险评估并制定相应的控制策略，以消除或降低多产品共线生产过程中可能出现的污染，交叉污染，混淆和人员差错带来的风险。