本文作者—顿昕，由北京睿知而行科技有限公司首发，转载请注明出处和作者。
虽然2010版GMP已经实施了3年多了，但在谈到环境监控时，笔者还是经常被问到一个问题：“无菌A级监控时，采样的频率与采样量究竟应该是多少？”
笔者开始认为，这个问题，似乎不用解释了。但就一些细节设计上，确实还是存在还有很多争论。例如有人问：“如果我的粒子计数器流量是28.3升/分钟，监测一分钟后，我就应该判断结果，还是要等取样35分钟后，达到1立方米得到结果再评价？前者很容易超标，前者似乎很难合格，后者很容易合格，后者似乎没有什么意义”。
笔者在这里作个详细分析，抛砖引玉。
首先，无菌A级区监测频率的问题基本没有太多争论。一般情况下，A级区的粒子监控应该涵盖生产的全过程的连续监测，包括准备过程。这在附录1的第十条第2项中有明确阐述：在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应对A级洁净区进行悬浮粒子监测。
下面我们讨论采样量。在此之前，让我们给他下个定义，什么是本文所指的“采样量”。注意是本文定义，其他地方笔者不认帐的。
1）首先它应该是对应单个取样点的，不是多点累积值。您总不会将所有点的粒子结果数值加到一起，除以所有点的取样体积吧，哈哈！
2）其次，它不是从监控开始到监控结束所有的多次累积的全程采样体积。例如整个生产过程设备共采样20个立方米等，没人会这么想吧。
3）第三，所指的不是设备的单位时间采样量，例如2.83升，28.3升，50升。否则，其他设备卖不掉了，哈哈！
4）它不一定与法规中所采用的标准单位相同，例如在附录1中，A级，0.5um的粒子的合格标准是：每立方米的0.5um的粒子，应小于等于3520个，这里选用了1立方米作为标准单位。换句话说，作为标准，可以公制，可以英制，3520/立方米可以换算成100个/立方英尺，那么采样量必须就是1立方英尺了？这显然不合情理。
还有一个旁证是：A级沉降菌的标准是1cuf/4小时，采样量就必须4小时吗？当然不一定。很多培养皿4小时就干掉了，不容易长菌了，这时，我们可以用两个90mm的平皿，每个放置2小时，连续累积就行。甚至，如果生产过程是3小时，企业监控3小时沉降菌就可，然后用结果除以3再乘以4，最后与4小时标准比较。所以说：法规中所采用的标准单位是每立方米，不是说采样量就必须一个立方米。
5）笔者的结论是：本文所指的采样量是用于评价结果的采用量。也就是说，在这个采样量达到后的结果将被我们所审视，或用于分析，或引起警觉，再或采取行动。
出了一身汗，终于可以开始了。
有人说，“这有什么讨论的，法规规定了无菌A级应采1立方米，我们必须按1立方米采样。”笔者建议他/她仔细看看法规，在我国的2010版GMP，附录一第九条第1项中明确规定，“为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。”
请注意这里的目的：为了确认级别……
A级粒子监控的目的，可能是用于确认级别，也可能是用于过程监控。
当用于确认级别时，采样时间应该长一些，采样量应该大一些，这样的结果才有代表性。所以，法规规定不能小于1立方米。”动态和静态的采用量是一致的，我想大家对此没有什么异议了吧。
那么，作为日常生产过程动态监控，取样量应该取多少呢？
让我们还是从先从日常生产过程监控的目的开始谈起。笔者认为日常过程监控A级的目的是：“及时发现所有人为干预，偶发事件及任何系统的损坏。”不信，请看
在2010版GMP附录1第10条第2款中规定：“在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应对A级洁净区进行悬浮粒子监测。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。”
笔者认为，这里的人为干预行为，包括日常干预和纠正性干预。如果举例的话：放置沉降碟算是日常干预，倒瓶后的处理一般算是纠正性干预。
偶发事件，例如灌装用柱塞泵堵塞，工人进行更换，料液遗洒后的处理等
系统损坏，例如FFU停机等，系统停电等。
显而易见，我们在无菌生产过程中，因为担心“上述三种活动“可能产生或携带微生物，而这些微生物进入我们的无菌药品可能造成产品的污染。所以，我们要进行粒子监测
那么，发生这些行为与粒子有什么关系呢？
首先一个基本的微生物常识是：空气中如果没有粒子，就不容易存在微生物。因为实验表明：绝大多数微生物必须附着在粒子上，才能实现在空气中漂浮。我们监测粒子的目的是间接寻找微生物的存在。或者说，没有粒子，间接证明微生物存在的可能性很小很小。
由于我们的粒子监测取样点都位于产品周围，如果干预不当，或系统的损坏发生，我们的粒子数据有可能提示我们这些情况。换句话说，如果上述行为引起了粒子的波动，我们应尽可能即使发现。所以，我们进行过程监测的目的是发现和评估这些行为对产品的影响。那么，及时发现肯定比滞后发现更好。
所以，本文的结论是：对于无菌生产过程的粒子监控，采样量不宜太大，法规没有要求1立方米。如果采用28.3升的粒子采样器，35分钟的结果滞后严重，1立方米的采样量进行结果判断是不很合理。笔者见到部分企业虽然是每一分钟都有数值显示，但这一分钟显示的数值是基于前面60分钟的计算平均值，（目的是追求1立方米进行取样），这样作，异常情况同样被掩盖。
虽然得到以上结论，但笔者并不认为，采样量越小越好。我们应从实际出发考虑。如果，安装后粒子计数器受到干扰因素较多，稳定性较差，可以适当延长采样时间，加大采样量。
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