导 读（2月杭州）第三届制药行业验证新法规&新技术高峰论坛年度盛会模块六中“包装验证完整性”，马老师将现场进行详细解析，了解详情欢迎参加现场培训。
讲师介绍
马义岭
验证与风险管理专家、北京化工大学&沈阳药科大学 顾问教授、ISPE 特约讲师
承担并完成多个大型制药企业和合资药厂的国际认证验证项目，涉及疫苗、生物制剂、无菌制剂、固体制剂和原料药等产品的验证及GMP合规性咨询服务。作为国内专业培训讲师，先后受邀在国内各省市药监局及制药技术协会进行公益演讲和培训近百场。主持编写并出版《制药设备与工艺验证》、《制药工艺验证实施手册》、《欧盟GMP/GDP法规汇编》三本专业书籍，参与编写《制药洁净室微生物控制》、《制药流体工艺实施手册》；《制药工程工艺设计》（第2版），《中药药品生产设施技术规范》等多本专业著作。
本讲课题主要内容包装完整性验证主要分以下两部分进行介绍：
包装验证的法规和指南要求
包装验证的具体工作
一：法规指南要求
欧盟在2015年发布的确认验证附录中，明确提出需要对产品的包装进行完整性验证工作。中国GMP确认与验证附录中没有明确提出包装完整性验证的要求，但通常的做法是，把包装完整性验证与包装设备确认或工艺验证合并进行。FDA的《人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则》中建议无菌产品要证明包装完整性，对如何选择测试方法、泄漏方法都进行了介绍。中国GMP正文部分要求无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。熔封的产品（如玻璃或塑料安瓿）应当作100%的泄漏测试，其它包装形式的密封性应当进行抽样检查。在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。
欧盟的确认与验证附录，在包装验证条目中明确提出，首先需要评估包装的关键参数，内外包设备要进行确认。包装设备的关键工艺参数，比如熔封的温度、速度、压力等，以及每个参数的上下限范围。对于包装过程，首先通过系统影响性评估，识别哪些包装设备是直接影响系统需要进行确认。第二步，针对直接影响系统，找出每台包装设备有哪些关键工艺参数。第三步，通过实验，摸索出工艺参数的范围，然后开始进行包装工艺验证。
二：具体工作包装验证分为三个阶段，核心是包装完整性：
首先是设计阶段，需要根据产品特性，选择适宜的包装形式；
其次是包装首次验证，这里面又分为三个阶段，第一阶段完成包装设备和包装密封检测设备的OQ和PQ，证明其可以有效运行和检测。第二阶段进行包装工艺验证，第三阶段考察包装形式和产品的匹配度，通过稳定性试验，继续做产品和包装的相容性以及稳定性考察。另外，还要考察包装工艺在运输中的可靠性，考察产品包装在储存和运输过程中的可靠程度，是否有损坏、泄漏等情况的发生。
最后是包装再验证，需要定期的进行，具体的周期由密封对产品的影响性而定。
包装的检测：包装的完整性，需要通过合适的检测方法来评价。
内包装的完整性测试，不同剂型可能会不同，如西林瓶、安瓿等，检测方法是不同的。对于无菌产品，包装的完整性尤为重要，另外取样的计划，取样的条件，在实验室检测中也需要关注。针对包装形式的不同，根据风险程度进行相应的检测，如熔封类产品需要100%进行检测。如冻干粉针剂，需要进行真空度的检测。另外，软袋、塑料、玻璃等包装形式，根据相应的检测规程进行检测。关于最大泄露孔径，暂无药典或指南等给出明确定义，主要应考虑产品如何不被污染。不是存在泄露的孔，就一定会导致污染，因此现在不以孔径进行衡量，而以泄漏率作为衡量的指标。
基于生命周期的方法，通过前期的设计，中间过程进行控制，最终通过产品的检测，来确定产品的包装形式有哪些泄露的情况。PDA技术报告27提出，包装产品的完整性与产品密闭程度、微生物或水汽屏蔽相关，有时也与真空度的保持等相关。通过微生物、水汽、真空等检测来证明包装的密闭性。在设计和开发阶段，基于产品的特性，选择适应的包装形式和包装材料。建立泄露的参数，来评估产品各项极限。欧盟明确提出，在密封环境中，特别是热熔性包装，温度、压力等指标必须是可控的。通过试验，建立参数的关联关系，不同的温度、压力所对应的不同的泄漏率。通过总的泄漏率，检测易泄露的位置。对于热封的形式，熔封的位置容易发生泄露。熔封过程中，粘合剂、熔封的温度、时间是关键的。对于压缩和摩擦密封的形式，如玻璃瓶上的胶塞，由于胶塞的公差导致的胶塞位置容易有泄露的情况。对于依靠包材曲径的密闭，也需要通过指标来评价密封的效果。目前国外已有在线检测装置，但主要应用在实验室中，对于大生产，由于速度较快，准确度会降低。目前的整体思路和做法，还是通过过程参数的控制，来保证产品包装的质量。关于检测方法：常用的检测方法有以下几种：真空衰减、顶盖变形测试、压力衰减测试、推杆位移测试、激光测试等。检测方法选择的基本原则是对产品没有损坏。
1、真空衰减检测法：可以参考美国ASTMF2338。真空衰减检测方法的基本原理是将包装放到真空的检测腔体内，测试两次读数，通过两次数值的差值，确定泄露的产品。对于高浓度的蛋白类制品，在真空测试后，胶塞可能会位移，该方法不适宜。
2、色水法：国内比较常用的是色水法，色水法的精度是30~40um，太小的孔，人肉眼无法观察，另外色水对产品可能有污染。
3、激光测试法：通过激光测试容器的顶部，不同的波长，对产品顶部的空气进行扫描，通过数值变化，识别出泄露的产品。此方法技术较为复杂，设备较贵，但是适用在线检测；
4、微生物侵入测试：将培养基密闭到包装容器内，通过一定时间的培养，观察细菌的生长。本方法的局限主要是需要添加培养基，检测周期长，属于一种破坏性的方法，无法检测小于20um的泄露。
5、质谱分析法：采用质谱分析法测定泄露口的气体。这种方法灵敏性高，检测速度快，但是需要追踪气体填充容器，不能检测大泄露孔，测试过程是破坏性的。
6、高压放电法：检测灵敏度较高，可达到0.5um,对安瓿、塑料、玻璃、西林瓶等都适用，但要求液体必须有传导性，电导率不能太低，容器必须是干净的，对疫苗、生物制品不适用。
以上介绍了常见的检测方法，针对不同的产品和制剂，要选择适宜的检测方法。保证包装完整性最重要的是对包装工艺的过程控制，找到泄露的原因，比如是包材的质量、设备密封操作等。通常，包材的质量对产品的密封影响较大，比如包材的材质、包材公差的范围等。
包装验证的具体做法：首先，应该有包装验证计划，包装验证风险评估和包装验证方案。其中，包装验证计划应说明包括的产品，产品的特性、包装形式、包装规格，包装设备，检测方法，根据评估选择要验证的产品规格。包装的风险评估，推荐使用HACCP，找出潜在的风险和关键控制点，针对现有的设备控制水平和检测水平，确定重点关注的内容，在验证方案中进行具体的考察。
小 结
总结一下整个包装验证，针对包装设备，首先进行系统影响评估，确定需要进行验证的设备，如密封的、铝塑的、铝铝的设备，涉及到产品名称、标识的喷码、装盒设备等，都是直接影响系统，需要进行确认，通常包括DQ、IQ、OQ、PQ。其次，识别设备的关键参数，在IQ、OQ完成后，PQ之前，通过实验摸索出参数范围，即参数开发过程。
参数范围确定后，纳入操作规程中，并在PQ中证明其重现性。对参数的范围进行验证，如速度、温度等，包括挑战性测试。另外，还要考虑包装区域的防混淆，如物理隔离等。基于检测方法制定取样方法，通过数理统计分析对检测数据进行分析。对于联线生产，在单一设备确认完成后，要进行包装联线测试，通常最少2小时连续运行测试。最后，通过稳定性考察等确认产品包装的储存条件、储存期限。点击链接，了解详情人人争当推荐官--马老师千人“红包”奖励计划（凡推荐其他公司报名参加允咨月度专题培训，推荐人即可获得66元现金红包奖励；凡推荐其他公司报名参加允咨高峰论坛，推荐人即可获得33元现金红包奖励；）
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