摘 要：
根据含高活性、高致敏性、高毒性等有害性物料的药品生产GMP 规 范要求，对在口服固体制剂车间设计方面存在的问题进行了详细探讨，提出了分区化布局的新设计思路。
关键词：
高活性物料；高致敏性物料；高毒性物料；有害性物料；口服固体制剂车间设计；分区化布局
Abstract:
according to the GMP requirements for the production of drugs containing hazardous materials such as high activity, high sensitization, high toxicity, etc., it is recommended to take solid preparation workshops for oral use The existing problems in design are discussed in detail, and a new design idea of partition layout is put forward.
Key words:
high activity material; Highly sensitive materials; Highly toxic materials; Hazardous materials; Design of oral solid preparation workshop; Zoned layout.
1 问题的提出
口服固体制剂OSD（Oral Solid Dosage）即片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等，是药品生产企业多种剂型产品群的重要组成部分。OSD 药品不是无菌药品，具有存放、携带及用药方便、服用过程对健康安全危害的风险低等优点，是患者和药厂都喜闻乐见的药品。在OSD 车间的生产过程中，常常会遇到高活性、高致敏性、高毒性的“三高”物料，如青霉素（penicillins）、抗生素（antibiotics）、激素（hormones）、细胞毒抗肿瘤药（cytotoxic anticanceragents）、妊娠毒（pregnant toxics） 等， 这些物料具有“三高”属性，如果在药品生产过程中操作员工接触和吸入这些物料，将对其身体健康产生有害性影响，故本文将此类“三高”物料统称为有害性物料。
2 问题的讨论
高活性指某种药物成分在极微量的情况下仍具有生物效用，彻底清洁及防扩散较难。例如激素，是由内分泌腺或内分泌细胞分泌的具有高活性的生物活性物质，即使在极其微量的条件下，也能在体内作为信使传递信息，对机体生理过程起正面或负面的调节作用。GMP 将其分为两类，性激素（sexhormones）和某些激素（certain hormones，指非性激素的其他激素） [1]。
高致敏性主要针对青霉素和某些抗生素，过敏反应是过敏原进入机体后刺激免疫系统产生特异性抗体，使机体处于对该过敏原的致敏状态，此时，如果过敏原再次进入机体，会与此抗体结合而产生生物活性物质，这种生物活性物质会激发机体局部或全身过敏症状，如皮肤红肿、呕吐，严重的会出现休克、窒息、死亡。
毒性又称生物有害性，一般是指外源化学物质与生命机体接触或进入生物活体体内后，能引起直接或间接损害作用的能力。毒性物质进入人体后，很快引起中毒甚至死亡，称为急性中毒；经过较长时间积蓄而引起的中毒，称为慢性中毒。此外，毒性物质的致癌、致突变、致畸等作用，则称为特殊毒性。
细胞毒性药物指在生物学方面具有危害性影响的药品，可通过皮肤接触或吸入等方式造成包括生殖、泌尿、肝肾系统的毒害，还有致畸或损害生育功能。由于其在人体内作用强度大，刺激性强，在发挥治疗作用的同时，也影响了正常细胞的生长繁殖，肿瘤化疗药物几乎都是细胞毒性药物，在杀死肿瘤细胞的同时，对人体的正常细胞有一定的毒副作用。另外，妊娠毒性药物指对妊娠期妇女胎儿有危害的药品，FDA 原先制定的妊娠药物分级（pregnancy categories）将药品对妊娠期妇女胎儿的危害由轻到重分为N、A、B、C、D、X 六类，虽然FDA 后来认为这种分类方法过于简单，存在“一刀切”的武断性，但是在有害性药品生产车间的设计中还是有一定的参考作用。
有害物料进入人体通常有三种途径，即吸入，口入，皮肤接触。在固体制剂车间生产过程中，由于常常会出现粉尘在空气中蔓延，操作工的健康危害主要是来自空气中的粉尘吸入，故在定义、分类物料和选择合适的生产硬件设施时，首先要考虑职业接触限值指标OEL（Occupational Exposure Limit）。OEL指劳动者在职业活动过程中长期反复接触对机体不引起急性或慢性有害健康影响的最大容许接触水平。OEL 在定量上，通常使用时间加权平均允许浓度指标PC-TWA（Permissible Concentration-Time Weighted
Average），即针对大多数健康的操作员工在长期粉尘暴露环境下对其健康不造成危害影响的最高允许空气中含粉尘浓度，由于是按每天8 小时工作制计算，故也写成“8h-TWA”，单位是mg / m3 或μg / m3。制定OEL 的假定条件是，所有粉尘吸入者都是健康成年人，长期接触时间为每天8 小时，每周5 天工作制，职业生涯按40 年计，平均每天工作时共呼吸吸入10 m³ 体积的含粉尘空气，且吸入物100% 被人体吸收。OEL 的计算公式通常是操作员工的平均体重（60kg）乘以单位体重日安全剂量NOAEL（No Observed
Adverse Effect Level，单位是μg / kg），再除以10 m3日吸入空气体积。
OEL 在定性上通常使用职业暴露等级指标OEB（Occupational Exposure Band）。即根据8 小时平均允许吸入的空气中粉尘浓度8h-TWA 指标，将OEL 大致分为5 个等级：OEB1 级，即OEL（8 h-TWA）＞1 000 μg / m3，指无毒、无活性的物料；OEB2 级，即OEL（8 h-TWA）在100 ~ 1 000μg / m3 范围内，指几乎无毒、几乎无活性的物料；OEB3 级，即OEL（8h-TWA）在10 ~ 100 μg / m3 范围内，指低毒、低活性的物料；OEB4 级，即OEL（8h-TWA）在1 ~ 10 μg / m3范围内，指中毒、中活性的物料；OEB5 级，即OEL（8 h-TWA）＜ 1 μg / m3，高毒，高活性的物料。
当然，OEL 的下限还可以进一步细分。有些极端活性毒素（ultra-potent toxins）， 其OEL 极其低，可达0.01 μg / m3，此类极端活性毒素常被使用于最新一代靶点抗癌的抗体偶联药物ADC（Antibody-Drug Conjugate），ADC 药物是将抗体药物与极端细胞毒药物通过连接体结合在一起，借助抗体药物靶向性强的特点，使细胞毒药物直接作用于肿瘤细胞，由于其对靶点的准确识别性及非癌细胞不受影响性，极大地提高了药效并减少了毒副作用。
通常，固体制剂生产工艺中最难解决的问题是制粒工艺，本质上是对固体物料的粒径大小、粒度分布的稳定控制。固体制剂生产操作中涉及到的筛网目数通常有40 目、60 目、80 目不等，粒径大于100μm 的“粒”和粒径小于100 μm 的“粉”都有可能需要操作处理。根据球形物体在黏滞性流体中遇到阻力的斯托克斯公式计算得知，对于空气中粒径在10μm 以上的粉尘，通常重力大于空气阻力，会在较短时间沉降下来；对于空气中粒径在10 μm 以下的较小粉尘，通常重力等于或小于空气阻力，故能较长时间在空气中漂浮。对固体物料的颗粒粒径及分布情况的控制，涉及到称量、粉碎、过筛、湿法制粒干燥、干法制粒、整粒等多个易产生粉尘的工序。所以，在口服固体制剂车间生产过程中，经常会遇到粉尘交叉污染和职业健康问题，当这些粉尘具有高活性、高致敏性、高毒性时，如果不采取合适的控制措施，此类问题将变得更加严重，对药品安全、员工健康、生态环境均会造成不可估量的危害。
针对上述有害性特殊药品的生产，国内外GMP规范都对此作出了严格的规定。例如，中国GMP（2010 修订版）第46 条规定了七类特殊药品，即高致敏性药品（如青霉素类）、生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）、β- 内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品、某些激素类药品、细胞毒性类药品，高活性化学药品，控制措施从专用独立厂房、专用设施设备、阶段性生产等方式松紧不一，区别对待 [2]。
美国联邦法规21CFR211（Code of Federal Regulations， Title 21， Part 211）对青霉素药品生产作出了严格规定。具体内容是，“青霉素的生产、加工和包装操作应与采用专用设施，与生产其他人用药品的设施分开。青霉素的生产、加工和包装区应采用完全专用的空气处理系统，与其他人用药品的空气处理系统完全分开[3]。
美国FDA 在工业指南（guidance for industry）对青霉素以外的其他β- 内酰胺结构类药品（Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs）防止交叉污染的cGMP框架（framework）中又作出了进一步解释，当可以有充分理由证明青霉素的专用设施是能够实现彻底且完全分开时（completely and comprehensively separated）， 也不一定要采用独立厂房（separate
buildings），对于那些有致敏性的β- 内酰胺结构类药品应采取与青霉素类似的控制手段 [4]。
在具体的“三高”OSD 车间设计案例中，各大药企作出了多种探索及设计理念的创新。但是，国内OSD 车间仍然存在普遍的不良现象，即在传统固体制剂产品生产过程中，常常会出现两个较为棘手的问题难以解决，物料重和产尘大。操作工劳动强度大，干体力活现象普遍；投料卸料过程中产尘现象特别严重，粉尘污染大。特别是在生产具有高活性、高致敏性、高毒性等有害性的产品时，不仅由于粉尘吸入影响员工的职业健康，而且由于粉尘扩散导致环境污染，以及产生药品间的交叉污染，严重影响产品的质量。粉尘暴露问题是OSD 车间普遍存在的一个职业卫生问题，传统固体制剂车间的粉尘尘源主要来自物料输送过程，以及投料、放料产生粉尘，特别是粉碎、过筛等工序粉尘暴露严重，如果不采取有效的控制措施，操作员工所处呼吸区的空气环境中含粉尘浓度通常超过1 000 μg / m3，例如，2006 年天津史克对含有盐酸帕罗希丁的各个操作工序的员工进行个体粉尘采样，其结果显示在备料区域个体粉尘暴露值高达63 000 μg / m3 [5]。当生产高活性、高致敏性、高毒性等有害性固体制剂物料时，如果不采取合适的控制措施，对药厂而言将是致命的。在这些有害性OSD 车间生产中，不仅要考虑药品的污染及交叉污染，还要注重对员工的健康保护和环境保护。
3 分区化布局的设计思路
众所周知，口服固体制剂等非无菌制剂的暴露工序区域，参照“无菌药品”附录中D 级净化区的要求设置，药厂可根据产品的特性对该区域采取适
当的微生物监控措施 [2]。但是，当前制药厂房设计却有一种错误倾向，口服固体制剂车间生搬硬套无菌注射剂车间设计思路，总担心悬浮粒子、浮游菌等洁净度指标达不到要求。D 级洁净区的静态空气≥ 0.5μm 悬浮粒子指标352 万个 / m3，动态空气浮游菌指标200 CFU / m3。而据有关文献记载 [6]，市郊田野公园室外大气≥ 0.5 μm 悬浮粒子数量级约107 个 / m3，室外大气浮游菌数量级约103 CFU / m3。由此可见，达到D 级洁净度的难度并不大。如果没有厘清关键问题，关注重点发生偏差，则做事费力大、收效小、事倍功半。口服与无菌是两个领域，不要混淆。对于固体制剂，合理的布局分区比达到空气洁净度等级要难的多，也重要的多。
药厂的布局分区有宏观和微观两类，宏观分区即分厂区，微观分区即在同一个厂区内独立建筑间的分建筑，以及在同一栋建筑内部的布局分区。药厂如果既生产原料药产品又生产制剂产品，通常厂区会按易燃易爆和非易燃易爆分开，形成独立的原料药厂区和制剂厂区，但是这还远远不够。合适的做法是，药厂首先要根据本厂产品群中各生产品种的活性、致敏性、毒性有无及高低属性，将产品群进行大的划分。
当涉及具有高活性、高致敏性、高毒性等有害性物料生产时，有条件的药厂也应当考虑专用的生产区，除非能有信服力地建立并维持一套经过充分验证的灭活和清洁程序。
在生产有害性产品和普通产品的车间或厂区布局方面，通常会考虑主导风向的问题，由于全年风向四面八方都可能有，即使有害性产品车间位于普通产品车间的主导风向下风向，但是全年也有若干天会发生有害性产品车间变成普通产品车间的上风向而污染到普通产品车间。所以不能盲目迷信主导风向，而是要树立防止GMP 交叉污染安全间距的思想。图1 是建筑物之间防止交叉污染的安全间距估算用示意图。考虑到最差条件，气象上室外正好持续刮大风，风速较大达到6 级约12 m / s，且有害性产品车间此时正好处于普通产品车间的上风向，不考虑沿途建筑物、树木等阻挡作用，不考虑沿途有害物质重力沉降，有害性产品车间由于泄漏等故障原因将有害物质较高浓度释放出车间，含有害性物质的空气自身按球状均匀自由扩散，速度较慢约为0.3m / s，初始有害性空气分布范围为半径1 m 的球形。
假设间距为x（单位m）时的有害空气浓度与初始浓度的比值为y。考虑到估算用的假定条件，有害空气均匀扩散成球状，故知道y 为其球状有害空气体积的反比。又知球的体积比是其球半径比的三次方。可知，y 为其球状有害空气半径的三次方的反比。已知初始球状有害空气半径为1 m，其在风速为12 m/s条件下的随风漂移间距为x（单位m）时的扩散时间为x /12（单位s），又知球状空气扩散速度为0.3 m/s，故可知间距为x（单位m）时的球状有害空气半径扩散增大至1 + 0.3 x / 12（单位m）。y 的计算公式如式（1）所示。
y = [1÷（ 1 + 0.3× x / 12 ) ]3 （1）
由式（1）可计算得到：
间距100 m 时的有害空气浓度为初始浓度的1/43。
间距360 m 时的有害空气浓度为初始浓度的千分之一。
间距822 m 时的有害空气浓度为初始浓度的万分之一。
间距1 817 m 时的有害空气浓度为初始浓度的十万分之一。
间距3 960 m 时的有害空气浓度为初始浓度的百万分之一。
由此估算方法及结果，并考虑含有害物质的空气持续释放扩散过程中发生浓度叠加情况，以及数值取整、便于记忆等因素，可以得出以下结论。如果有害性产品生产车间与普通产品车间距离较近，通常300 ~ 400 m 以内，随风而来的污染残留可能会高于千分之一，污染风险较大，故在此情况下，应增加额外措施防止有害性产品车间对普通产品车间的污染，通常做法是在有害性产品车间的所有空气出口与普通产品车间的所有空气进口进行空气采样，
在所有人、物从有害性产品车间出来和进入普通产品车间时均进行擦拭采样，检测有害性物料有没有从其车间外溢，污染到普通产品车间。当距离很远，通常达到1 ~ 2 km 以上时，随风而来的污染残留小于十万分之一，有害性产品车间对普通产品车间的污染可以忽略不计。
对于有条件的综合性大药厂，由于药品种类较多，应考虑厂区按产品品种进行划分，通过“ 合并同类项”的办法，实现多个厂区分开，各厂区配备独立的生产仓储设施、中试研发、QC 检验、维修保养、员工餐厅宿舍、活动场所等。较为理想的解决方案是：
建立多个独立的制剂厂区：即一个普通产品制剂厂区，若干个特殊产品制剂厂区，如细胞毒抗肿瘤制剂厂区、妊娠毒制剂厂区、抗生素制剂厂区等。建立多个独立的原料药厂区：即一个普通产品原料药厂区，若干个特殊产品原料药厂区，如细胞毒抗肿瘤原料药厂区、妊娠毒原料药厂区、抗生素原料药厂区等。
如果有更特殊的产品，如血液制品、放射性药品、源自活性微生物的生物制品等，也应考虑建立另外的独立厂 区。
对于在同一个厂区内的微观分区，通常有三种做法：
① 采用独立的厂房，建筑和关键生产设施，如空调净化系统、纯化水系统、注射用水系统等，均独立化，各建筑之间有间距要求；
② 采用同一个建筑的背靠背设计，虽然外观是同一个建筑，但是人物流等设施全部分开；
③ 采用同一个总更，并公用总更后的处于非净化区的人物流普通区走廊，但是采用不同的净化区，各净化区分别采用独立的人物流和空调净化系统。
理论上讲，第1 种分区做法，在同一个厂区内各生产车间建筑应尽可能独立化，独立建筑在控制交叉污染和满足法规要求方面均为首选。但是，这样无形中大大增加了厂房建造成本，并且导致厂区内厂房数量多、体量小、容积率低，厂区内车间建筑零散、不紧凑、土地浪费。因此，背靠背设计，总更及普通外围走廊共用、净化区分开等其他两种分区做法也应加以综合考虑。
图2 是有害性OSD 车间洁净区分区示意图，我国药厂通常会有一种错误倾向，喜欢将OSD 车间建设成面积庞大的“同一净化区”（本文中的“同一净化区”指员工穿着同一套洁净服可以自由穿行的区域），这种错误思想应坚决予以摒弃。这是一种典型的“ 纵容交叉污染”的思想，过大的“同一净化区”，使得操作员工经过同一个洁净更衣区进入净化区后，就可自由进出面积庞大的包含各种操作间的净化区，甚至有的工厂还通过设置D 级洁净楼梯、洁净货梯等，将“同一净化区”由单层转为多层，“同一净化区”的面积更是成倍扩大。这样设计，虽然操作方便、产量大、车间体量也大、带给客户参观的影响力也显著，但是却造成了交叉污染的严重风险。因为，如果要在“同一净化区”生产两个或多个产品，就必然面临产品间交叉污染的风险，为了降低这种交叉污染的风险，“同一净化区”同时生产的产品品种应越少越好。所以，推荐的做法是拆分过大的“同一净化区”，设计成若干个小型的“同一净化区”。
普通产品OSD 车间“同一净化区”同时生产2个或多个产品时，如果发生交叉污染事故，对病人健康的危害性可能会低一些。但是，细胞毒抗肿瘤药等有毒有害性产品车间内同时生产2 个或多个产品则应慎重考虑。如果是同时生产多个普通产品，由于没有活性、致敏性、毒性，这种交叉污染造成的危害可能不大，但是在生产“三高”产品时，考虑到生产装备单台及全过程通常不是100% 全密闭，存在交叉污染的巨大风险，所以要求有害性产品车间“同一净化区”内同时只能生产某一个产品。如果在“同一净化区”同时生产不同细胞毒的抗肿瘤药，虽然不同细胞毒的抗肿瘤药，都是抗肿瘤的，但是，细胞毒机理可能不同。这种交叉污染的后果是对肿瘤患者极其不负责任的，即使采用“硬件不足软件补”的验证办法，这种所谓验证也是相当复杂的，很难做到将其风险降低到可接受程度。所以，在高活性、高致敏性、高毒性等有害性固体制剂车间设计时应将净化区尽量小型化，否则面积庞大的“同一净化区”，即使看起来非常宽敞大气，但也只能同时生产某个单一产品，导致未使用该产品生产的其他洁净区（室）的闲置，因为是处于“同一净化区”，闲置的洁净室也要开启空调通风净化，从而产生不必要的净化区内硬件设施的房间设备使用率及空调能耗浪费。
在布局分区化方面，如果药厂规模较小时，也可以适当变通。首先，根据国内外规范，除了GMP明文规定的必须要独立分开的，则坚决独立分开。
其他的，如细胞毒性类、某些激素类（指非性激素）、高活性的，这些没有强制规定一定要独立分开，而是建议独立分开，也可以在一起分阶段生产（campaign），遇到这些情况，可以暂且先设计在一起，通过阶段生产及验证等管理措施及文件来解决，因为哪个品种以后市场是死是活，量大量小，可能还是未知数，可以等到日后市场前景明朗，产量扩大，生产批次安排不过来，无法再组织阶段性生产，再针对特定产品新建车间（建筑）。国外有害性车间如果多产品的话，也常常采用阶段性生产的方式，例如一周内生产一个产品，另一周换别的产品，换品种前彻底清 洁。
对于细胞毒与妊娠毒产品的分区生产，总体上可以采用“合并同类项”的办法。即：① 有妊娠毒（无细胞毒）与有细胞毒（无妊娠毒）的产品应生产区分开，因为毒性均不同；② 有妊娠毒（无细胞毒）与有细胞毒（有妊娠毒）的生产区可以合二为一在一起，因为都有妊娠毒；③ 有细胞毒（无妊娠毒）与有妊娠毒（有细胞毒）的生产区可以合二为一在一起，因为都有细胞毒。如果有既不同于细胞毒又不同于妊娠毒的其他工业毒性，如类似除草剂和杀虫剂（pesticides & herbicides）的工业毒性应坚决将生产区予以分开。
对于有害性车间总更后设计有多个小净化区更衣的做法，因为涉及到共用总更区及总更后的普通外围走廊，为了减少各个小净化区之间的交叉污染，应有相应控制措施。如要想多个小净化区能同时生产不同产品，则必须在各个小净化区人流退出口设置淋浴等设施，在各个小净化区物流出口同理也设置外洗、清洁、包裹或灭活等设施，在人净和物净通道口设置相应的气锁间（Airlock）防止洁净区内有害空气流出，进入并污染普通区外围走廊。有害性OSD 车间的外包装人员、维修保养、取样检验等人员，在退出车间时应有淋浴等防交叉污染的控制措施。
抗肿瘤药分为细胞毒和非细胞毒，这两类虽然都是抗肿瘤药，但是，细胞毒性抗肿瘤药物具有致畸、致癌作用，非细胞毒性抗肿瘤药可能会用到非
肿瘤病人身上，为了防止细胞毒抗肿瘤药对非细胞毒药物的交叉污染，故不建议共用。对已建成的车间，如果存在细胞毒性和非细胞毒性抗肿瘤药物共线生产的，应严格执行阶段性生产方式，绝不能同时生产。抗肿瘤药细胞毒和非细胞毒的外包装车间如果没有条件分开，建议阶段性包装不要同时包装。但是，新建的车间建议设计时应严格要求，提前予以分开 [7]。
某些药品是不是属于激素类、细胞毒性类、高活性类，是否可以通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备，应由企业根据该药品的药理毒理作用、正常使用剂量、已知和未知副反应的严重程度，以及药物理化性质（如溶解度等）、给药途径、吸收方式等诸多方面进行科学研究后，根据对患者可能产生的危害采取相应的控制或防护措施等评估决定 [8]。
在布局分区化方面，应对人员也作出相应的分区化配备及隔离，防止各区之间人员的随意进出。例如：特殊产品生产区域（车间）的人员（含生产、质检、维修保养等）不要随意进入普通产品生产区域（车间），对于有妊娠毒性产品车间的操作员工应限制未生育及妊娠期的女工进入。
4 结束语
国内外GMP 规范均特别强调药品在生产过程中（含包装、储存、维修保养、取样检测等）防止受到污染、交叉污染、混淆、差错。通常，药厂生产的产品种类多样，既可能有活性、致敏性、毒性的特殊产品，也可能是没有活性、致敏性、毒性的普通产品，这时在满足职业安全健康环保的前提下，要特别注意防止特殊产品对普通产品的交叉污染，以及特殊产品之间的交叉污染。虽然，国内外GMP 规范在限制交叉污染方面并没有作出僵硬的教条式的命令，通常是建议式的做法，不排除能用可靠数据证明没有交叉污染的新做法。但是，布局分区化仍然是药厂在防止产品交叉污染的实践中需要重点考虑的问题。当然，做到适当的分区化布局以后，在空调净化系统、无尘化设计等方面也需要进一步分析应对，以便将生产含有害性物料的OSD 车间风险降低到可以接受的程度。
参考文献
[1] 特殊性质药品的类别与品种[DB/CD]. https://www.ouryao.com/thread-233873-1-1.html.
[2] 国家食品药品监督管理局，药品生产质量管理规范（2010 年修订）[S].
[3] FDA，21CFR211，Current Good Manufacturing PracticeForFinished Pharmaceuticals 1997[S].
[4] FDA，Guidance for Industry，Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs ：A cGMP Framework for Preventing Cross-Contamination 2013[S].
[5] 杨振荣. 制药企业作业场所粉尘暴露评价及其控制方法研究 [D]. 天津：南开大学，2008.
[6] 中国化学制药工业协会，中国医药工业公司，药品生产质量管理规范实施指南[M]．北京：化学工业出版社，2001.
[7] 丁德海. 实施2010 版GMP 困惑的思考[EB / OL]. https ：//wenku. baidu. com/view/52eb9a12b307e87100f69624. html.
[8] 新修订药品 GMP 实施解答[EB / OL]. https ： // wenku. baidu. com / view / 08851ef5910ef12d2af9e716. html.
联系客服
