【FDA】药品注册申请获批前美国FDA开展的检查

01 检查的目的和法律依据

注册批准前检查的主要目的是用仔细和分析的眼光来核实药品申报中所提交的数据的真实性和准确性，并对该生产设施的cGMP状况进行评估。

美国《食品、药品与化妆品法案》指出，只有药物的生产、加工、包装和检测所使用的方法、设备和控制能足够保证并维持其特性、剂量、质量和纯度，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）才可以批准其新药申请（New Drug Application，NDA）或仿制药申请（Abbreviated New Drug Application，ANDA）。

美国FDA的使命是通过保证人用药、兽药和生物制品的安全性、有效性以及用药安全，来保护公众健康。使命的完成是通过批准安全有效的产品进入美国市场以促进和保护公众的健康。药品的批准过程包括对临床前研究、临床试验数据和化学、生产及控制（Chemistry, Manufacturing and Control，CM&C）的审查，来保证药品的特性、剂量、质量和纯度，以及对药品生产厂家进行现场检查，来保证药品生产符合美国现行药品生产质量管理规范（Current Good Manufacture Practices， cGMP）。

确保药品生产和生产设施符合cGMP是美国FDA药品审评和批准过程中不可分割和重要的组成部分。美国FDA是通过对生产设施及其药品生产过程的现场检查来评估其cGMP执行的合规（compliance）状况。

FDA检查的法律依据：21CFR 210&211 GMP

02 检查的类别

美国FDA对药物生产设施cGMP的现场检查通常可分为三大类：

·注册批准前检查（Pre-Approval Inspection，PAR）

·常规cGMP检查（Routine cGMP Inspection）

·“根源调查”检查 （“For Cause” Inspection）

03 检查的执行部门

在美国，药品cGMP的现场检查，包括人用药品和兽药的生产、生物制品的生产以及医疗器械的生产都是由FDA局长直属法规事务办公室（Office of Regulatory Affair，ORA）下设的现场检查处（Division of Field Investigation）和各州的地区办公室 (District Offices) 安排人员具体执行。

美国FDA的相关组织结构如下表所示。请注意，负责通常cGMP现场检查的法规事务办公室，并不属于CDER管辖，而是直属于局长办公室。

特殊情况下，执法办公室可能会派自己的合规执法官（compliance officer）直接参与cGMP的现场检查工作。根据需要，执法办公室也可以邀请药品质量CM&C审评员一起参与现场检查工作。随着美国FDA对质量源于设计（Quality by Design，QbD）理念的提倡，质量审评和合规执法人员参与cGMP现场检查的情况可能会增加。

04 检查结果的审核流程

现场检查官会将他们的cGMP检查结果，包括发现的cGMP缺陷和他们的建议（批准或不批准，警告信等）递交到每个相应中心（对药品而言，就是药品审评研究中心，CDER）的执法办公室 (Office of Compliance)。执法办公室将负责审阅检查官的报告 (Establishment Investigation Report，EIR)，包括检查官发现并记录的cGMP缺陷 (Form FDA 483 Observations，即常说的483表), 以及药物生产企业针对cGMP缺陷的回复信函等。这些回复信函应包括企业对检察官提出的cGMP缺陷的认识（同意或不同意），缺陷原因的调查结果，以及纠正的行动和相应的预防措施等内容。例如，有关人用药物（原料药或制剂）生产设施的cGMP检查的结果将会递交到FDA/CDER。执法办公室在审阅检查报告和评估企业的回复信函后，将对该药物（原料药或制剂）的生产设施做出决定性的建议。该建议可以与cGMP检查官的建议一致或不同，包括如下类别：该生产设施的cGMP合规情况可以接受；不可以接受，建议药品申报（NDA或ANDA）暂不批，有待cGMP的整改；或警告信等。

05人用药品申报注册批准前cGMP检查计划

在美国FDA/CDER的新药审评办公室(Office of New Drugs) 或仿制药审评办公室 (Office of Generic Drugs) 收到新药或仿制药申请后，负责审阅药品CM&C的审评员在确认其原料药和成品药的生产设施后，然后将这些生产厂家的注册批准前cGMP检查请求发送给执法办公室。执法办公室对注册批准前检查的请求进行分析审阅，包括评估该生产设施过去的cGMP检查状况，与通常负责该生产设施所属区域cGMP现场检查的FDA地区办公室交流，并最终决定是否需要对该药品生产设施现场进行注册批准前cGMP的检查。执法办公室在确认该生产设施需要批准前检查后，通知法规事务办公室属下的现场检查办公室和相关地区办公室安排现场检查官具体执行检查。

美国FDA注册批准前检查是遵照其规定的规范指南手册 (Compliance Program Guidance Manual，Program 7346.832) 第46章新药评估中“批准前检查/调查”(Pre-approval Inspections/ Investigations)。

药品申报（NDA和ANDA）在被批准前，其生产设施往往都需要被进行注册批准前cGMP检查。但是，任何已经被批准的药品的主要生产工艺和（或）生产场所的变更（批准后变更），也都往往需要这种注册批准前的cGMP检查。有关FDA对药品申报批准后的生产工艺和（或）生产场地变更的cGMP要求，请参阅FDA有关指南。

注册批准前检查的主要目的是用仔细和分析的眼光来核实药品申报中所提交的数据的真实性和准确性，并对该生产设施的cGMP状况进行评估。现场检查官必须证实申请者及其生产设施已有能力进行真实可靠的商业批药品的生产，并符合所有相关的要求（包括cGMP），否则药品注册申请不会被批准。

以下所列的是在注册批准前检查中发现的可能导致药品注册申请不被批准的一些常见的主要缺陷（但不局限于此）：

·药品申报中提交的产品生产批的重要数据完整性存在问题；

·药品生产过程中未按照药品申报资料中承诺的要求进行生产；

·用于生物利用度（或等效性）研究的产品批次或申报提交批次的生产中存在严重cGMP缺陷，比如处方变更或工艺变更（不同于商业生产批）；

·关键临床试验用产品批次和新药申报（NDA）提交批次所使用的工艺存在显著差异；

·主生产记录中缺乏完整的生产和控制指令或缺乏支持这些指令的验证数据；

·在注册批准检查前所进行的商业生产批的工艺验证失败，并且未进行适当的原因调查和解决；

·不完整和不成功的分析方法的验证或确认；

·关键临床试验用产品批次或提交批次生产记录中没有明确注明所用的有关设备或工艺的参数；

·产品在稳定性研究方面的失败导致怀疑对制剂或原料药的稳定性可能存在问题；

·在没有正当理由的情况下，未报告不良反应或失败的临床试验数据；

·该公司或生产设施仍缺乏生产商业批成品药或原料药的能力。

值得注意的是，美国FDA的审评政策中并没有要求药品申报公司必须在药品申报注册批准前检查时完成商业生产批的工艺验证。但是，在药品申报注册批准前cGMP检查时，公司应有充分的产品研发数据向检查官证明和支持其具有生产商业批的能力。然后，商业生产批的工艺验证必须在药品申报注册批准后，药品正式开始商业化前完成。而且商业生产批的工艺验证结果必须符合预定质量标准。因此，在注册批准前的cGMP检查之前完成商业生产批的工艺验证并不是美国FDA的要求，而是药品申报公司根据自己公司的具体情况所做的选择。如果商业生产批的工艺验证失败，公司应进行适当的原因调查和找出解决的方案，并进行重新验证。

总之，美国FDA药品申报注册批准前的cGMP检查的目标是要通过对药品申报生产设施的现场检查，确保其cGMP的符合性。同时也通过对该产品的制剂和原料药的生产过程和控制或其他操作进行审查，包括实验室控制和分析方法，来确保原始数据的完整性，真实性和准确性，以及与申报材料中数据的一致性。执法办公室根据上述情况判断该生产设施具有能生产达到预定的质量标准的商业批成品药或原料药能力，提供支持该药品申报批准的建议.