谢德明 整理
摘要：血栓是COVID-19疾病发作期及其后遗症的重要症状之一。本文收集了两篇论述发作期血栓的论文，一篇西医，一篇中医，除了治疗没有有效方法外，其他问题阐述基本清楚。新型冠状病毒病2019(COVID-19)是严重急性呼吸窘迫综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)引起的感染性疾病。COVID-19的凝血特征在临床上多表现为肺部微血栓导致的急性呼吸窘迫综合征，也可能因血栓形成导致多器官功能损害，甚至形成致死性血栓。凝血病通过过度炎症反应、内皮细胞损伤、凝血系统激活、血小板活化等病理生理过程促进免疫血栓形成。抑制免疫血栓被认为是治疗重症COVID-19和COVID-19后遗症的重要手段。临床上目前仍然缺乏有力的治疗手段。兼具抗凝、抗炎和调节免疫效能的治疗药物是未来的研究方向。
原文：宋景春.新型冠状病毒凝血病与免疫血栓[J].血栓与止血学,2022,28(1):2001-2006.
COVID⁃19患者可以表现为血栓形成和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），危重阶段也可出现弥散性血管内凝血和多器官功能障碍。一项纳入36项研究入住ICU的COVID⁃19患者的荟萃分析显示，COVID⁃19重症患者的静脉血栓栓塞发病率高达28%。其中已经发生静脉血栓栓塞症的COVID⁃19患者发生肺栓塞的发生率为80%，动脉血栓形成的发生率为3.7%。尸检报告报道80%的COVID⁃19死亡患者病理可见肺内微血栓形成。
COVID⁃19患者病情的危重程度与COVID⁃19患者的免疫功能有关。机体感染时，免疫血栓是感染激活的中性粒细胞、单核细胞与活化的血小板和凝血因子相互作用形成的血栓，具有限制、捕捉和杀死病原体的保护作用，可发生于各级静脉、动脉和微血管。当免疫与凝血反应失调时，免疫血栓大量形成可导致多器官功能损害，被认为是COVID⁃19凝血病的主要致病机制。
1 COVID⁃19凝血病免疫血栓的形成机制
肺泡损伤、血管壁水肿、微出血和外周小血管弥漫性血栓形成是COVID⁃19导致呼吸衰竭的主要特征。COVID⁃19凝血病时机体可出现过度炎症反应导致细胞因子风暴，形成全身炎症反应综合征。炎症因子大量释放可造成血管内皮细胞损伤，进而激活血小板和凝血因子，导致血液呈现高凝状态。中性粒细胞与单核细胞活化导致中性粒细胞胞外诱捕网形成，NETs与活化的血小板和纤维蛋白交联可形成免疫血栓。COVID⁃19凝血病时免疫血栓在肺部多见，亦可分布于各级动脉、静脉和微循环。
1.1过度炎症反应
COVID⁃19凝血病以高水平的促炎细胞因子为特征，如白细胞介素⁃6(IL⁃6）、白细胞介素⁃1β、白细胞介素⁃18和粒细胞⁃巨噬细胞集落刺激因子（GM⁃CSF)[12]。Blanco⁃Melo等研究证明，SARS⁃CoV⁃2比其他类型的冠状病毒能更大程度地激活IL⁃1/IL⁃6途径来促进炎症反应。炎症小体是炎症反应的中的重要组成部分，是由细胞质传感器、细胞凋亡相关斑点样蛋白和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶前体组成的三体复合物。NLRP3炎症小体是其中最具代表性的类型，由NLRP3受体和caspase⁃1组成。已有研究对因重度ARDS而死亡的COVID⁃19患者的进行肺组织病理分析，发现COVID⁃19死亡患者肺组织中的NLRP3通路的相关蛋白含量组显著高于非COVID⁃19的ARDS死亡患者。体外研究还显示，SARS⁃CoV⁃2感染原代人单核细胞后，NLRP3炎性小体被激活，并促进炎性细胞因子IL⁃1β、IL⁃18水平和Casp1p20的显著升高，其升高水平与COVID⁃19患者的预后显著相关。此外，COVID⁃19死亡患者的肺部还检测到大量胞内含有SARS⁃CoV⁃2蛋白的CD68+巨噬细胞。重度COVID⁃19患者支气管肺泡灌洗液中的巨噬细胞和中性粒细胞比例也明显升高，并含有大量促炎细胞因子（如IL⁃6、IL⁃8和IL⁃1β）和趋化因子（如CCL2、CCL3、CCL4和CCL7)。这些研究表明SARS⁃CoV⁃2感染时巨噬细胞活化可加重肺部炎症反应。
1.2内皮功能损伤
已有研究发现，COVID⁃19凝血病患者的血管内皮细胞损伤的分子标志物（可溶性P⁃选择素、血栓调节蛋白、可溶性血管细胞粘附分子和血浆可溶性细胞间粘附分子1水平可显著升高，这是血管内皮细胞损伤的直接证据。与SARS⁃CoV相比，SARS⁃CoV⁃2与其受体血管紧张素转换酶2(ACE2）的结合力较SARS⁃CoV增加了将近20倍。因为ACE2在肺内分布广泛，所以COVID⁃19凝血病患者的肺部可出现更严重的病毒感染。SARS⁃CoV⁃2能直接导致血管内皮损伤和细胞凋亡，降低血管内皮的抗栓能力。COVID⁃19凝血病的血管内皮细胞损伤也可以肺血管为主，但也可能造成全身各器官的血管损伤。大量炎症因子释放也是COVID⁃19凝血病患者血管内皮损伤的重要机制。已有研究证实，高水平的促炎性细胞因子（IL⁃1、IL⁃6和TNF）会导致肺血管内皮细胞释放组织因子，造成血液呈现高凝状态，容易形成微血栓。微血栓形成又会加重微循环障碍，造成组织缺血和内环境紊乱，反过来又加重内皮细胞损伤。
1.3凝血功能紊乱
COVID⁃19凝血病患者的凝血功能常表现为血液中纤维蛋白原、血管性血友病因子（vWF）、纤维蛋白降解产物和D⁃二聚体水平显著升高，而凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、抗凝血酶水平、活化蛋白C水平和血小板计数无特征性变化，这提示COVID⁃19凝血病特征呈现血栓前状态，而不是经典的DIC。此外，大量炎症因子释放会抑制血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性，导致vWF多聚体的形成增多和活性明显升高，继而引起血小板过度活化，与NETs相互作用促进血小板性血栓形成。此外，COVID⁃19凝血病患者的血浆纤溶抑制物水平升高，导致患者整体呈现纤溶抑制状态，这也是加重血栓形成的重要机制。SARS⁃CoV⁃2可与ACE2结合，导致ACE2相对缺乏，不能分解血管紧张素Ⅱ成为血管紧张素1⁃7。血管紧张素Ⅱ水平升高可激活血管紧张素受体型受体，促进血管收缩和血栓形成。血管紧张素Ⅱ水平升高还会引起醛固酮水平升高，进一步导致纤溶激活物抑制剂⁃1水平升高，加重纤溶抑制状态。
2 COVID⁃19凝血病的诊断标准
既往DIC诊断通常基于国际血栓止血学会制定的诊断标准。ISTH的显性DIC诊断标准包括四项实验室检查结果，即血小板计数减少、纤维蛋白相关生物标记物（如D⁃二聚体）升高、凝血酶原时间延长和纤维蛋白原水平降低。据报道，COVID⁃19患者早期的D二聚体水平可明显升高，约占所有COVID⁃19患者的46%（其中非重症患者的43%与重症ICU患者的60%)。大多数COVID⁃19患者的血小板计数在（100～150）×109/L之间，严重的血小板减少症占比<5%。并且汉族人群的血小板正常值范围低于西方人，血小板计数在100×109/L才认为是血小板减少，所以血小板计数对COVID⁃19凝血病的诊断价值不高。纤维蛋白原水平通常作为对炎症的急性期反应而升高并导致高凝状态。凝血酶原时间延长一般不超过3秒，而部分活化凝血活酶时间往往在正常范围，其原因与VIII因子活性和纤维蛋白原水平增高有关。ISTH的DIC诊断标准不适合用于早期识别COVID⁃19凝血病。
因此，Iba等提出了COVID⁃19凝血病的诊断标准，即满足以下四条标准的两条以上即可确诊：①血小板计数减少（<150×109/L）；（②D⁃二聚体升高（超过正常上限的两倍）；③凝血酶原时间延长1s以上或INR>1.2；④存在血栓形成（大血栓形成，包括深静脉血栓形成/静脉血栓栓塞、血栓性中风、急性冠状动脉综合征、肢体动脉血栓形成、肠系膜动脉血栓形成等，和/或微血栓形成，包括皮肤、肢端病变等）。
如果COVID⁃19患者仅满足上述四个标准之一，则需评定再满足以下标准之一，即可确定为COVID⁃19风险患者：①血浆纤维蛋白原水平升高；②vWF水平升高（超过正常上限的两倍）；③狼疮抗凝物阳性和/或高滴度抗磷脂抗体。COVID⁃19凝血病和COVID⁃19凝血病风险患者可能会随着COVID⁃19的严重程度增加发展成DIC。据此标准分析COVID⁃19患者资料后发现，入院时不到10%的COVID⁃19患者符合COVID⁃19凝血病标准，而转入ICU时COVID⁃19凝血病患者的发生率超过60%。该标准尚处于COVID⁃19凝血病诊断的研究阶段，并未得到学术组织的认可。
此外，黏弹力凝血检测设备已经表现出对高凝状态的敏感性。已有研究发现，重度COVID⁃19患者经血栓弹力图检测可提示显著高凝状态，并且与D二聚体升高、纤维蛋白原水平升高、凝血因子Ⅷ活性和vWF活性明显相关。
3 COVID⁃19凝血病免疫血栓的治疗
有效的抗病毒治疗是针对病因的有效方法。以下主要介绍COVID⁃19凝血病免疫血栓的抗凝治疗和可能的免疫疗法。本人始终对西医治疗新冠持慎重态度，因此，仅列出方案名称而不给出具体内容。
3.1抗凝治疗
COVID⁃19凝血病的抗凝治疗指征为：①预防血栓形成；②治疗已经形成的血栓；③用于DIC前期患者以减少凝血底物消耗。
3.2溶栓治疗ARDS
3.3抗血小板治疗
3.4补体抑制剂
原文：王亮,王鹏,侯晓圆等.重型和危重型新型冠状病毒肺炎病机特点探析[J].山东中医药大学学报,2022,46(5):587-592.DOI:10.16294/j.cnki.1007-659x.2022.05.009.
血瘀是COVID-19重型和危重型的病理因素
3.1理论源泉
本次COVID-19属于中医湿毒疫范畴，因感受“湿毒之邪”致病，故具有明显的寒、湿、水饮等中医阴邪致病的证情特征，其基本病机为湿、毒、瘀、闭凶。中医血瘀大致相当于现代医学凝血功能障碍或血栓形成等。《血证论》早已记载“瘀血乘肺，咳逆喘促”和“人身气道，不可有壅滞，内有瘀血,则阻碍气道，不得升降，是以壅血为咳”。研究发现COVID-19患者常伴有呼吸困难和低氧血症，严重者可快速进展为ARDS、脓毒症休克、代谢性酸中毒、凝血功能障碍等閔。中医无与低氧血症相关病名，根据COVID-19低氧血症患者的临床表现，可将其归为中医喘证、心悸等范畴，病机可能与肺虚、血瘀等因素有关。中医认为，气是推动和调控脏腑功能活动的动力,气虚则脏腑功能减弱，肺气虚则短气、胸闷，心气虚则心悸;气行则血行，气虚无力则可致血瘀，而COVID-19患者低氧血症的紫组症状可认为是肺虚血瘀的典型表现。“心痹者，脉不通,暴上气而喘”，血瘀可导致喘证,说明血瘀是重型和危重型COVID-19低氧血症病理状态的中医病机特点之一。
3.2凝血功能障碍
临床研究表明，71%的COVID-19患者血液中出现小血栓，达到弥散性血管内凝血(DIC)诊断标准,体现了中医血瘀表征，其重型患者可快速进展为出凝血功能障碍。宋景春等发现重型和危重型COVID-19患者大都存在凝血功能紊乱。全身多脏器功能损害，甚至凝血功能障碍可能是COVID-19引起全身性微循环障碍的结果，炎症因子风暴、儿茶酚胺风暴等主要因素也参与其发病过程的。亦有研究报道,COVID-19住院患者出现静脉血栓栓塞症(VTE)的概率为25%,而ICU重型和危重型COVID19患者则为31%。COVID-19重型患者激素类药物使用较多，也易诱发低氧血症，且伴有多器官衰竭、凝血功能和代谢功能障碍，容易因黑色素沉积导致手、足、面部等皮肤变黑。
3.3免疫反应失调
重型COVID-19患者发生心血管并发症的风险较高阙,具有明显的高凝状态，内源性抗凝作用减弱和纤维蛋白溶解降低,D-二聚体和凝血酶原时间延长，大动脉凝血程度增加，导致血栓发生率偏高。临床证实，体外膜肺氧合(ECMO)在COVID-19重型患者的稳定和生存中起着重要作用阖，但长时间应用ECMO可引起血小板破坏，影响凝血功能,激活炎症反应，造成严重并发症，甚至死亡。
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