不知道大家是否看过外国经典电影《这个杀手不太冷》，里面让·雷诺饰演的男主角，身材高大，神出鬼没，这样一个冷酷无情、杀人不眨眼的杀手平素在生活中却喜欢养盆栽、喝牛奶，独来独往，甚少与人交流，却能让身边的人如此信赖和依赖，这种透着铁骨柔情的“不太冷”的杀手好像只存在电影中吧？
其实不然，无癌家园小编今天想跟大家聊得就是潜藏在我们身体中的一群天生的杀手——自然杀伤细胞（NK细胞），但不同于冷酷杀手的是，它们不仅保护着我们的身体健康，而且承担着人体第一道天然防线的作用，可清除受感染细胞，防止病毒扩散。
近两年来，除了CAR-T疗法备受万众瞩目外，基于自然杀伤（NK）细胞的免疫疗法已成为治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的一种有前途的治疗方法。研究人员说，NK细胞作为一种细胞抗癌疗法更具潜力，它可能会更安全、更便宜、更快速。
超半数患者获得完全缓解！即用型CAR-NK细胞疗法成后起之秀，精准靶向癌细胞！
人体内冲锋陷阵斗士——NK细胞
NK细胞是人体第三类淋巴细胞，又被誉为天然免疫的核心细胞，约占淋巴细胞循环数的5%~15%，是对抗癌细胞的天生战士。其表面缺少T细胞和B细胞的特异性标志如TCR和Smlg，曾称为裸细胞。NK细胞最厉害的地方是，不需要抗原递呈过程，不用别人通风报信，就可以直接、快速将外来异物（病毒细菌感染细胞、癌细胞、衰老细胞等）就地正法。
在面对癌细胞时，NK细胞不需要其他细胞的激活与刺激，便能直接识别并杀死癌细胞，因此，也被称为人体抗癌第一道防线。
如果将人体当成一场“战疫”的缩影，那么当面对病毒或癌细胞攻击时，我们的社会也会启动“免疫反应”，成千上万的医务工作者奔赴疫情严重地区。若要用人体的一种免疫细胞来形容医务工作者的话，很容易会联想到人体内先天性免疫系统的自然杀伤细胞（NK）细胞。
自然杀伤细胞（黄色）攻击癌细胞（来源：科学之眼）
超半数患者获得完全缓解！即用型CAR-NK细胞疗法成后起之秀
目前用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略有：体外活化的自体或异体NK细胞治疗；联合NK细胞和单抗药（如免疫检查点抑制剂）来诱导抗体特异的细胞毒性；构建CAR-NK细胞免疫疗法。
大多数公司都采取开发CAR-NK细胞的方式来进行治疗。2022年4月25日，国外知名生物制药公司Nkarta首次公布了其主打的两款CAR-NK细胞疗法NKX101和NKX019的早期临床试验结果，两者均在治疗不同的血液肿瘤中获得了积极的疗效，不但体现出良好的安全性，而且让超过半数接受过多种标准治疗的患者达到完全缓解！
NKX101和NKX019是两款同种异体的即用型NK细胞疗法。其原理是从健康供体中获得外周血NK细胞，并利用生物工程添加CAR，制备成CAR-NK细胞。NKX101是一款靶向NKG2D配体的CAR-NK细胞疗法。NKG2D是NK细胞的关键性激活受体，其配体在癌症细胞中过度表达。
共有21例接受NKX101进行评估，在两个最高剂量水平的队列（3 剂10亿细胞或3剂15亿细胞）中，5例复发/难治性(r/r)急性髓细胞白血病(AML)患者中有3例达到了伴随血液学完全恢复的完全缓解，完全缓解率60%，其中2例患者的MRD(微小残留病)为阴性。
MRD 阴性被广泛视为急性髓系白血病负担的重要定量指标，并与无病生存期增加和复发风险降低有关。对于剂量发现部分的所有队列，17例AML者中，完全缓解3例，部分缓解5例，客观缓解率为47%。4例骨髓增生异常综合征患者接受了治疗，但未观察到反应。
NKX101的临床试验结果（图片来源：Nkarta公司官网）
NKX019采用人源化 CD19 定向 CAR 进行工程设计，用于增强肿瘤细胞靶向性，并采用专有的膜结合形式的白介素 15 (IL-15)，在没有外源性细胞因子支持的情况下具有更大的持久性和活性。CD19是正常和恶性B细胞的生物标志物，是B细胞癌症治疗的有效靶标。
在评估NKX019治疗复发/难治性B细胞癌症的临床试验中，接受更高剂量NKX019的3剂给药方案治疗的６例患者中３例患者达到完全缓解，完全缓解率达50%，其中包括1例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者和1例套细胞瘤患者。
NKX019的临床试验结果（图片来源：Nkarta公司官网）
这两项试验中，没有观察到剂量限制性毒性，也没有任何级别的CAR-T样不良事件发生（例如细胞因子释放综合征CRS和神经系统毒性）。
关于两组临床试验后续的数据仍待披露，但是不得不再次证实了CAR-NK在血液肿瘤中的有效性和安全性，这表明NK细胞在抗肿瘤领域扮演着重要的角色，对于CAR-NK疗法未来的研发具有指导和参考意义。
给NK细胞装上“弹头”，CAR-NK杀伤力倍增
对于细胞免疫疗法发展比较成熟的血液肿瘤来说，实体瘤才应该是抗癌的“主战场”！虽说是主战场，但是细胞免疫疗法在广阔的实体瘤领域发展可谓是捉襟见肘，举步维艰。如2021年最新的全球癌症数据指出，约90%的癌症发病率都是由实体瘤引起，但关于实体瘤的细胞治疗临床试验却很少（实体瘤占40%，且大部分处于早期阶段）。为此，CAR-T细胞疗法取得的成功激发了人们对用CAR基因修饰NK细胞来增强其杀肿瘤能力的热情。
CAR-NK就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。嵌合抗原受体能显著提高NK细胞疗效特异性。这个思路和CAR-T的构建类似：CAR包括胞外的识别结构域（如scFv）识别肿瘤特异性抗原；一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域（CD3ζ 链）可以诱导NK细胞的活化。
图为构建CAR-NK细胞免疫疗法的过程
CAR-NK细胞比CAR-T细胞具有多个优势
01
与CAR-T细胞不同，CAR-NK细胞保留了通过其天然受体识别和靶向肿瘤细胞的内在能力，从而通过CAR-NK靶向治疗时，肿瘤细胞能够逃脱杀伤的可能性降低。
02
CAR-NK细胞在数天至数周内不会发生免疫排斥反应。因此，它们在许多CAR-T临床试验中均未表现出相同的安全问题，例如没有细胞因子释放综合征的困扰。
03
NK细胞不需要严格的HLA匹配，并且没有引起移植物抗宿主病的潜力，这却是CAR-T细胞免疫疗法一种重要的风险。
想寻求CAR-NK细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助的患者可以先将病历提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。
NK细胞治疗临床研究进行中
CAR-NK细胞疗法是一个很有前途的临床研究领域，对某些癌症患者具有良好的安全性和初步疗效。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有自己独特的优点，但仍面临着一些挑战。这些挑战包括细胞增殖的改善，使细胞毒性的激活更有效，以及最终找到NK细胞的最佳重建方法。相信解决好这些问题，基于NK细胞优秀的抗肿瘤血统，极有可能在CAR修饰的武装下为肿瘤治疗带来新的突破。
目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。想了解的患者可以致电无癌家园医学部（400-626-9916），提交病历并由专业医生为您进行评估。
鉴于CAR-T的成功、CAR-NK的快速发展，将CAR工程技术沿袭用于其他类型免疫细胞的工程化改造引起了研究者们极大的兴趣。
根据这种基因工程技术，CAR-NKT、CAR-巨噬细胞（CAR-M）、CAR-Treg、CAR-γδT等异军突起，在肿瘤的免疫治疗中展现出广阔的前景。之前无癌家园小编就给各位癌友们介绍过以CAR技术为核心的各大新型细胞疗法的研究进展。
总之，小编坚信，在未来将会有越来越多的细胞免疫技术和药物联合使用的试验不断涌现，只要不放弃任何一点希望，攻克癌症指日可待！
本文为无癌家园原创，转载需授权
联系客服
