肿瘤免疫治疗近年来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点之一。2017年至今，全球已有多款CAR-T药物获批上市，均是针对血液系统肿瘤。
从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，到2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，CAR-T疗法已然进入井喷期。尤其是在多种血液肿瘤领域，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等癌种中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。相关文章：未来十年，天价CAR-T细胞有望降到“白菜”价！更多淋巴瘤、实体瘤治疗机会抢先用！
根据ClinicalTrials.gov提供的数据，截止到2022年4月，将近有1800项细胞临床试验正在进行，相比去年增长33%；其中针对实体瘤的临床试验占比为43%，相比去年增幅为44%，可谓是达到历史新高，超过血液肿瘤的涨幅（相比去年增长25%），这与CAR-T疗法迅速崛起相关！
我国首款自分泌纳米抗体CAR-T细胞药物获批进入临床！
2023年3月25日，由上海细胞治疗集团自主研发的自分泌PD1抗体靶向间皮素嵌合抗原受体T细胞注射液（BZD1901)，顺利通过国家药审中心科学审评审批，3月24日正式获批开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究。
图源NMPA官网
据悉，这款药物是全球首款自分泌纳米抗体的CAR-T药物（即纳米抗体武装化细胞药物），用于治疗间皮素阳性晚期实体肿瘤，研究表明，约50%实体肿瘤为间皮素阳性。
间皮素（MSLN）在肿瘤中的表达非常广泛，约有95%恶性间皮瘤，80%~85%胰腺癌，68.8%卵巢癌和53%肺癌表达间皮素。MSLN高表达调控了多种细胞信号通路，并与肿瘤增殖、侵袭和不良预后有密切联系。
间皮素高表达于多种肿瘤组织，比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌以及胆管癌等(图源 PNAS)
早在2019年，上海细胞治疗集团就已启动了这款对全球首个靶向肿瘤及其免疫抑制微环境的自分泌纳米抗体CAR-T细胞药物产品（anti-PD1 MSLN-CAR-T）的临床阶段的概念验证（POC），并取得一系列令人鼓舞的临床价值验证数据。
截止2022年10月，按照临床药物试验规范（GCP）开展的研究者发起非注册临床研究（IIT）数据显示，在11例PD-L1+末线的恶性间皮瘤患者中，自分泌PD1纳米抗体靶向间皮素CAR-T（anti-PD1 MSLN-CAR-T）实现100%的疾病控制。
此外，客观缓解率（ORR）达到63.6%；1例获得肿瘤完全缓解（CR），持续完全缓解已达24个月；6例患者回输后获得部分缓解（PR）。这预示该产品在实体肿瘤的突破性疗效潜力，同时临床研究过程中均未发生严重不良事件。
无进展生存5个月，生存达17个月！新型CAR-T疗法成效显著！
2021年2月18日，国际一流学术期刊《癌症免疫治疗杂志》刊登了关于中国医学研究者采取CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的研究成果。临床数据显示，一名晚期难治性卵巢癌患者采用这种治疗手段后，无进展生存5个月，生存达17个月。
此文也是国际上第一篇使用CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的临床数据文章。研究者介绍道，目前已经有多种CAR-T细胞疗法可以在血液肿瘤的初始治疗中达到100%的初期缓解率，对于复发弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，第5年时46%的患者可达到完全缓解。
关于CAR-T疗法治疗血液肿瘤的疗效，小编在之前的文章中有所提及，详情点击：5年后60%患者仍处于缓解期！CAR-T细胞疗法长期疗效再创奇迹！
因此，对于CAR-T细胞治疗技术而言，能否有效地攻克实体瘤是肿瘤治疗的核心关键！目前最核心的难点就在于找到合适的靶点和解除肿瘤微环境对于CAR-T细胞的抑制，那么到这里不得不提到的免疫疗法就是PD-1/PD-L1抑制剂。
PD-1/PD-L1抑制剂对PD-1的阻断作用可以显著增强CAR-T细胞的抗肿瘤功效和反向免疫抑制。在该研究中采用的是阿帕替尼（Apatinib），这是一种有前景的抗血管生成药物和小分子血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂。经过多线治疗后已用于晚期胃癌，非小细胞肺癌，乳腺癌和卵巢癌。此外，抗血管生成剂与免疫疗法的结合还改善了实体瘤的疗效。
在这项研究中，化疗失败史的卵巢癌患者接受了与阿帕替尼组合的两次αPD-1-mesoCAR-T细胞输注。MRI观察到肝转移结节的协同抑制作用。该患者获得部分缓解，生存了17个月，并有轻微的副作用。结果表明，CAR-T细胞与阿帕替尼的组合将成为治疗晚期/难治性卵巢癌的新治疗方法。
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病例赏析
接受治疗的是一名54岁的晚期卵巢浆液性腺癌女性患者，她初次接受的是紫杉醇联合顺铂化疗（8次），后续接受吉西他滨加奥沙利铂（4个周期），疾病稳定；然后不幸的是检查出肝部新病变，在接受阿帕替尼治疗后疾病稳定。
但于2018年10月肿瘤复发，经过免疫学检查后患者符合研究指标，患者要求加入免疫治疗，并且于2018年12月首次接受PD-1-meso CAR-T细胞治疗，2019年1月接受第二次输注。
图A表示的是检测到的血浆CA125水平。曲线从第一次服用阿帕替尼的那一天开始到免疫疗法的观察期结束，并显示在第2个月有所减少，在第8个月有所增加。两次CAR-T细胞疗法使阿帕替尼治疗2个月下降。
图B表示右肝叶免疫治疗前后两个转移性病变（粉红色区域）的变化。上图显示结节1（N1），下图显示结节2（N2）。
图C表示通过多模态肿瘤追踪系统确定两个转移性结节的直径。联合免疫疗法后，N1的直径从51.9毫米减小到39.1毫米，而N2的直径从19.4毫米减小到无法检测到。
在2022年的ASCO年会上，上海细胞集团公布了一项临床试验，共纳入10例晚期复发/难治性间皮瘤患者，所有患者至少接受过≥2线化疗线失败。7例患者分别接受了1至2次aPD1-mesCAR-T细胞回输，回输剂量范围在1×106~1.5×107CAR-T/kg，6例完成了回输后安全性和初步疗效评价。回输后的28天，患者接受增强CT或PET-CT评估产品的初步疗效。
6例己可评价的间皮瘤患者，完全缓解(CR)1例，部分缓解（PR）2例，客观缓解率为50%；在PD-L1阳性≥5%的间皮瘤患者，获得客观缓解3例，客观缓解率达到100%；截止发稿，入组的所有间皮瘤患者回输后，持续生存，最长生存时间已达22个月，获得完全缓解的患者持续无瘤生存已超过15个月，在完全缓解患者的外周血中持续检出CAR-T自分泌的PD-1纳米抗体达9个月。
临床研究表明，自分泌PD1纳米抗体间皮素CAR-T细胞能够通过减少肿瘤负担和延长生存期给复发/难治性间皮瘤患者带来临床获益，尤其是PD-L1阳性的肿瘤患者，实现了肿瘤清除和长期无瘤生存。
1年存活率达83%！自体CAR-T与Keytruda联合疗效显著
2021年11月，来自美国的医学研究者们发布了一项CAR-T联合PD-1抑制剂的临床试验的I期结果在知名《Cancer Discovery》杂志上，主要阐述了以间皮素为靶点的自体CAR-T细胞与帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）联用治疗恶性胸膜间皮瘤（MPM）的临床疗效。
在此项临试验中，共纳入27例患有胸腔肿瘤的患者接受治疗，其中转移性肺腺癌1例，转移性乳腺癌1例，其余均为恶性胸膜间皮瘤患者。
27例患者中，有23例恶性胸膜间皮瘤患者在CAR-T治疗前进行环磷酰胺预处理，其中有18例患者接受CAR-T联合pembrolizumab治疗，5例仅接受CAR-T治疗。值得一提的是，所有患者均接受过一轮既往治疗，33%的患者接受过≥3轮的既往治疗。
需要指出的是，恶性胸膜间皮瘤是一种PD-L1表达及肿瘤突变负荷均较低的恶性肿瘤，前期的临床试验也证明患者不能受益于PD-1/PD-L1免疫抑制剂的单药治疗。
入组的患者从确诊到接受CAR-T治疗平均间隔6.1个月，从CAR-T治疗到开始帕博利珠单抗治疗平均间隔6周。令人惊喜的是，在3×105~6×107/kg的CAR-T剂量范围内，研究人员并没有发现剂量限制性毒性。没有患者出现二级以上细胞因子风暴、神经系统毒性、及脱靶导致的副作用。
在确保安全性和持续性良好的细胞制品的前提下，临床效果也让人格外惊艳！
23例接受治疗的恶性胸膜间皮瘤患者中，CAR-T治疗后的中位生存期为17.7个月，一年存活率为74%。而在18名接受了CAR-T+帕博利珠单抗联合治疗的患者中，中位生存期达到了23.9个月，一年存活率为83%。
更惊人的发现是，靶向间皮素的CAR-T疗法有望在恶性胸膜间皮瘤患者中实现长期的疾病缓解。在治疗后第4~6周的影像检查中（n=16），有12.5%的患者的疗效达到了部分缓解，56.3%的患者为疾病稳定。在疾病稳定或部分缓解的患者中，有8例患者能够维持疾病状态超过6个月。
任重道远，CAR-T疗法将为更多实体瘤患者带来新的希望！
截至目前，国内开展的CAR-T临床试验数量已经超过500项，居世界第一，这也是中国首次在一个新药研发领域走到国际前列。其中，传奇生物的西达基奥仑赛、斯丹赛生物的GCC19CART、科济药业的Claudin18.2 CAR-T都达到全球领先水平。此外，还有多公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。
2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。
希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益！
本文为无癌家园原创
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