所属领域：
本发明属于糖化学及药物化学技术领域，具体涉及新型四氢喹啉衍生物及其制备方法。
背景技术：
四氢喹啉衍生物是一类具有抗肿瘤、抗炎、抗过敏、止痛、治疗精神病、雌激素等广泛的生物活性的化合物，许多具有生物活性的天然化合物都含有四氢喹啉核，因此四氢喹啉衍生物在医药领域被认为是一类重要的化合物，对四氢喹啉衍生物的合成研究是药物合成化学家非常关注的课题。对四氢喹啉衍生物的构效关系研究表明，改变四氢喹啉的取代基、将不同的环稠合到四氢喹啉的3和4位、提高四氢喹啉衍生物的立体化学性是提高其生物活性的有效途径。在现有的合成方法中，环加成反应是最有效的构建六元环的方法。杂环加成反应由于其具有高区域选择性被广泛用于四氢喹啉衍生物的合成。在已有的研究中大多采用醛和苯胺地衍生物作为二烯体和外加的亲二烯体在催化剂的存在下通过杂Diels-Alder反应得到四氢喹啉衍生物，但由于缺乏手性源立体选择性都不高。为提高反应的立体选择性，有文献报导在反应中使用手性催化剂或手性助剂(H.Ishitani et al，Tetrahedron Lett.1996，37，7357；G.Sundararajan et al，Org.Lett.2001，3，1973；G.Sabitha et al，Tetrahedron Lett.2002，43，4029.)。
发明内容：
本发明采用手性原料脱水果糖控制环加成反应的立体选择性，经过一锅反应得到手性多环四氢喹啉衍生物，克服了现被广泛采用的醛和苯胺的衍生物作为二烯体和外加亲二烯体方法存在的不足，从而使得操作简便、条件温和、反应收率高、立体选择性强，为手性四氢喹啉衍生物的合成开辟一条新的途径。
本发明的技术方案为：
手性多环四氢喹啉衍生物，以下面通式表示：
通式1 通式2
其中，R代表氢、烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷氨基、卤素或硝基。
上述化合物，其中烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氨基中的烷基为含有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，优选为含有1-2个碳原子的直链烷基，例如：甲基、乙基、甲氧基、羟甲基、甲氨基等。其中的卤素是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟原子。
上述化合物中含有九个手性碳原子，其中一个为螺碳原子。
制备上述通式1和2所示化合物的方法是：
将1，4：3，6-二脱水果糖和取代苯胺溶于一定的极性或非极性有机溶剂中，在Lewis酸或质子酸催化剂存在下，通过环加成反应，即得产物。
用不同的取代苯胺得到相应的不同取代基的四氢喹啉衍生物。用对位取代苯胺得到通式1所示四氢喹啉衍生物；用间位取代苯胺得到通式2所示四氢喹啉衍生物。
其中，1，4：3，6-二脱水果糖有三个手性中心；极性或非极性有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇中的一种；取代苯胺为对位取代苯胺或间位取代苯胺，取代基为氢、烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、烷氨基、硝基、卤素中的一种；其中的烷基、烷氧基、羟基烷基和烷基氨基所指的烷基为C1-C4的直链或支链烷基，优选甲基、乙基，例如：对(间)甲(乙)氧基苯胺、对(间)甲(乙)基苯胺、对(间)羟甲(乙)基苯胺、对(间)甲(乙)氨基苯胺等；卤素是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟原子。所用Lewis酸催化剂为SnCl4、BF3·Et2O、BiCl3中的一种；所用质子酸催化剂为草酸、甲基磺酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸中的一种。
通式1和2所示手性多环四氢喹啉衍生物的用途是：
其中的一些化合物体外活性显示了较好的抗肿瘤活性，并且该化合物可以作为有机合成或药物合成的中间体和手性助剂，用于有机物或药物的手性合成。
本发明的优点在于：
1、本发明所提供的四氢喹啉衍生物是多环多手性中心且具有螺碳原子的手性分子，其核心结构四氢喹啉环是许多具有生物活性的天然产物的基本组成单元，同时也是重要的有机、药物合成的中间体和手性助剂，为有机化合物及药物的手性合成提供了新的途径。
2、首次采用分子中具有三个手性碳和一个酮羰基的1，4：3，6-二脱水果糖和苯胺为原料，经过一锅反应得到手性多环四氢喹啉衍生物。本发明方法以1，4：3，6-二脱水果糖和苯胺形成的Schiff碱为二烯体，其互变异构体烯胺为亲二烯体，以1，4：3，6-二脱水果糖的手性控制反应的立体选择性，通过自身的环加成反应得到目标产物，具有操作简便、条件温和、反应收率高、立体选择性强的特点。
具体实施方式：
实施例1：制备通式1中R为甲基(CH3)时所示手性多环四氢喹啉衍生物。
将1：4，3：6-二脱水果糖2.88g(20mmol)和对甲苯胺2.14g(20mmol)溶于20ml甲醇中，加入BF3·Et2O催化剂1ml，室温下反应。薄层层析监测反应进程，反应结束后浓缩反应液，无水乙醇结晶，得到通式1中R为甲基(CH3)时所示手性多环四氢喹啉衍生物3.92g，收率81％。
实验数据：
C26H30N2O6，Mp 176-177℃，[α]D20＝+45.9(c1.72，MeOH)；IR(KBr)： υ＝3403，2961，2866，1613，1510，1408，1047cm-1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，25℃，TMS)：δ＝6.79(dd，3J＝8.0Hz，4J＝1.6Hz，1H，H-17)，6.72(d，3J＝8.0Hz，2H，H-21 and H-23 each 1H)，6.66(d，3J＝8.0Hz，1H，H-18)，6.49(s，1H，H-15)，6.25(d，3J＝8.0Hz，2H，H-20 and H-24 each 1H)，4.45(d，3J＝7.2Hz，1H，H-3)，4.44(d，3J＝4.8Hz，1H，H-10)，4.29(t，3J＝4.8Hz，1H，H-9)，4.19(d，2J＝8.4Hz，1H，H-7a)，4.15(dd，3J＝7.2，11.6Hz，1H，H-5)，4.01(t，3J＝7.2Hz，1H，H-4)，3.98(m，2H，H-6a andH-11 each 1H)，3.93(s，1H，H-1)，3.70(dd，3J＝7.2Hz，2J＝8.4Hz，1H，H-12a)，3.66(t，2J＝8.4Hz，1H，H-6b)，3.49(d，2J＝8.4Hz，1H，H-7b)，3.45(t，2J＝8.4Hz，1H，H-12b)，2.09(s，3H，PhCH3)，1.97ppm(s，3H，PhCH3)；13C-NMR(100.6MHz，DMSO-d6，25℃，TMS)：δ＝142.9，142.3，130.1，129.1，128.8，127.1，124.6，119.2，117.4，115.0，90.1，82.1，81.2，81.1，80.2，73.4，72.6，72.5，72.3，72.1，65.3，65.2，20.5，20.3ppm。
实施例2：制备通式1中R为甲氧基(OCH3)时所示手性多环四氢喹啉衍生物。
将1：4，3：6-二脱水果糖2.88g(20mmol)和对甲氧基苯胺2.46g(20mmol)溶于20ml四氢呋喃中，加入BF3·Et2O催化剂1ml，室温下反应。薄层层析监测反应进程，反应结束后浓缩反应液，无水乙醇结晶得到通式1中R为甲氧基(OCH3)时所示手性多环四氢喹啉衍生物4.28g，收率83％。
实验数据：
C26H30N2O8，Mp 122-123℃，[α]D20＝+33.9(c1.68，MeOH)；IR(KBr)： υ＝3378，2952，2870，2836，1507，1409，1041cm-1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，25℃，TMS)：δ＝6.69(d，3J＝8.8Hz，1H，H-18)，6.60(d，3J＝8.8Hz，3H，H-17，H-21and H-23 each 1H)，6.42(d，3J＝8.6Hz，2H，H-20 and H-24 each 1H)，6.04(d，3J＝1.8Hz，1H，H-15)，4.72(d，3J＝4.4Hz，1H，H-9)，4.44(d，3J＝3.6Hz，1H，H-3)，4.34(t，3J＝4.4Hz，1H，H-10)，4.20(d，2J＝8.0Hz，1H，H-7a)，4.15(m，1H，H-5)，3.96-4.06(m，3H，H-4，H-6a and H-11 each 1H)，3.90(s，1H，H-1)，3.74(t，2J＝7.6Hz，1H，H-12a)，3.67(t，2J＝8.4Hz，1H，H-6b)，3.65(s，3H，OCH3)，3.48(d，2J＝8.0Hz，1H，H-7b)，3.46(t，2J＝7.6Hz，1H，H-12b)，3.35ppm(s，3H，OCH3)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6，25℃，TMS)：δ＝153.6，150.0，138.5，138.4，123.2，117.3，115.6，114.5，113.5，88.8，82.0，80.5，80.2，80.1，73.3，72.48，72.45，71.9，71.8，66.3，65.1，55.1，54.9ppm。
实施例3：制备通式2中R为甲基(CH3)时所示手性多环四氢喹啉衍生物。
将1：4，3：6-二脱水果糖2.88g(20mmol)和间甲基苯胺2.14g(20mmol)溶于30ml氯仿中，加入三氟乙酸催化剂0.5ml，室温下反应。薄层层析监测反应进程，反应结束后浓缩反应液，无水乙醇结晶得到通式2中R为甲基(CH3)时所示手性多环四氢喹啉衍生物2.37g，收率49％。
实验数据：
C26H30N2O6，Mp 238℃，[α]D20＝+3.2(c1.36，MeOH)；IR(KBr)： υ＝3384，2950，2872，2836，1605，1488，1048cm-1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，25℃，TMS)：δ＝6.72(t，3J＝7.6Hz，1H，H-23)，6.57(d，3J＝8.0Hz，1H，H-15)，6.56(s，1H，H-20)，6.38(d，3J＝7.6Hz，1H，H-22)，6.24(d，3J＝8.0Hz，1H，H-16)，6.21(s，1H，H-18)，6.02(d，3J＝7.6Hz，1H，H-24)，4.43-4.45(m，2H，H-3 and H-10 each 1H)，4.32(t，3J＝4.8Hz，1H，H-9)，4.22(d，2J＝8.4Hz，1H，H-7a)，4.15(m，1H，H-5)，3.99(m，3H，H-4，H-11 and H-6a each 1H)，3.88(s，1H，H-1)，3.70(dd，3J＝7.2Hz，2J＝8.0Hz，1H，H-12a)，3.64(t，2J＝8.4Hz，1H，H-6b)，3.52(d，2J＝8.4Hz，1H，H-7b)，3.47(t，2J＝8.0Hz，1H，H-12b)，2.15(s，3H，CH3)，2.03ppm(s，3H，CH3)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6，25℃，TMS)：δ＝145.9，145.1，138.0，137.8，130.6，128.7，120.3，119.7，118.2，116.3，115.7，114.6，91.0，82.9，81.9，81.7，80.5，74.1，73.4，73.3，72.8，65.7，65.4，21.9，21.8ppm。
实施例4：制备通式1中R为羟基(OH)时所示手性多环四氢喹啉衍生物。
将1：4，3：6-二脱水果糖2.88g(20mmol)和对氨基苯酚2.18g(20mmol)溶于30ml甲醇中，加入SnCl4催化剂100mg，室温下反应。薄层层析监测反应进程，反应结束后浓缩反应液，无水乙醇结晶得到通式1中R为羟基(OH)时所示手性多环四氢喹啉衍生物2.68g，收率55％。
实验数据：
C24H26N2O8，Mp 175-176℃，[α]D20＝+42.6(c1.08，MeOH)；IR(KBr)： υ＝3358，2954，2879，1636，1506，1103，1048cm-1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，25℃，TMS)：δ＝8.70(s，1H，OH)，8.32(s，1H，OH)，6.57(d，3J＝8.6Hz，1H，H-18)，6.45(dd，4J＝2.6Hz，3J＝8.6Hz，1H，H-17)，6.41(d，3J＝8.6Hz，2H，H-21 and H-23each 1H)，6.31(d，3J＝8.6Hz，2H，H-20 and H-24 each 1H)，6.12(d，3J＝2.6Hz，1H，H-15)，4.51(d，3J＝4.4Hz，1H，H-9)，4.32(d，3J＝3.8Hz，1H，H-3)，4.26(t，3J＝4.4Hz，1H，H-10)，4.17(d，2J＝8.4Hz，1H，H-7a)，4.14(m，1H，H-5)，3.96-4.03(m，3H，H-4，H-6a and H-11 each 1H)，3.88(s，1H，H-1)，3.71(dd，3J＝7.2Hz，2J＝8.2Hz，1H，H-12a)，3.65(t，2J＝8.2Hz，1H，H-6b)，3.43(d，2J＝8.4Hz，1H，H-7b)，3.41ppm(d，2J＝8.2Hz，1H，H-12b)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6，25℃，TMS)：δ＝150.9，147.9，137.0，136.9，122.3，118.8，115.9，115.7，115.6，114.8，89.5，81.9，81.0，80.2，73.0，72.5，72.2，71.8，71.7，66.0，65.4ppm。
实施例5：制备通式1或2中R为氢原子(H)时所示手性多环四氢喹啉衍生物。
将1：4，3：6-二脱水果糖2.88g(20mmol)和苯胺1.86g(20mmol)溶于30ml甲醇中，加入甲基磺酸催化剂100mg，室温下反应。薄层层析监测反应进程，反应结束后浓缩反应液，无水乙醇结晶得到通式1中R为氢(H)时所示手性多环四氢喹啉衍生物3.23g，收率71％。
实验数据：
C24H26N2O6，Mp 198-199℃，[α]D20＝+-20.4(c1.28，MeOH)；IR(KBr)： υ＝3391，2956，2870，2836，1600，1493，1064，1046，748cm-1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，25℃，TMS)：δ＝6.97ppm(t，3J＝7.6Hz，1H，H-17)，6.86(d，3J＝8.0Hz，2H，H-21 and H-23 each 1H)，6.76(d，3J＝7.6Hz，1H，H-18)，6.70(d，3J＝7.6Hz，1H，H-15)，6.55(t，3J＝7.2Hz，1H，H-22)，6.40(t，3J＝7.6Hz，1H，H-16)，6.29(d，3J＝8.0Hz，2H，H-20 and H-24 each 1H)，4.50(d，3J＝4.0Hz，1H，H-3)，4.42(d，3J＝4.8Hz，1H，H-9)，4.34(t，3J＝4.8Hz，1H，H-10)，4.23(d，2J＝8.4Hz，1H，H-7a)，4.16(m，1H，H-5)，3.98-4.02(m，3H，H-4，H-6a and H-11 each 1H)，3.91(s，1H，H-1)，3.71(dd，3J＝6.8Hz，2J＝8.4Hz，1H，H-12a)，3.65(t，2J＝8.0Hz，1H，H-6b)，3.53(d，2J＝8.4Hz，1H，H-7b)，3.47(d，2J＝8.4Hz，1H，H-12b)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6，25℃，TMS)：δ＝144.9，144.3，129.7，128.1，127.9，118.2，117.9，116.0，114.5，90.0，82.0，80.8，80.7，79.5，73.1，72.4，72.3，71.9，71.8，64.7，64.6ppm。
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