来自意大利IRCCS圣拉斐尔科学研究所的Greco等发现,多发癌表达的细胞外N-聚糖,其丰度与CAR-T细胞杀伤呈负相关。通过敲除胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma, PAC)中的甘露糖苷乙酰氨基葡萄糖转移酶5(mannoside acetyl-glucosaminyltransferase 5, MGAT5),研究人员发现N-聚糖通过干扰免疫突触形成与减少转录激活、细胞因子产生和细胞毒性来保护肿瘤免受CAR-T细胞杀伤。
为了克服这一障碍,研究人员利用肿瘤的高代谢需求,用葡萄糖/甘露糖类似物2-脱氧-D-葡萄糖(2-deoxy-d-glucose, 2DG)安全地抑制N-聚糖的合成。在不同的异种移植PAC小鼠模型中,2DG治疗会破坏肿瘤细胞上覆盖的N-聚糖,并导致CAR-T细胞活性增强。此外,2DG治疗会干扰PD-1-PD-L1轴,并导致体内肿瘤浸润性CAR-T细胞的衰竭程度降低。
除PAC外,2DG和CAR-T细胞联合治疗对多发癌(包括肺癌、卵巢癌和膀胱癌)是成功的,并且具有不同的临床相关CAR特异性,如细胞表面黏附分子CD44v6和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)。总的来说,结果表明肿瘤N-糖基化可调节CAR-T细胞应答的质量和程度,为合理设计抗恶性实体瘤的改良疗法铺平了道路。
推荐 · 阅读
联系客服