睡眠不稳定与衰老和认知功能下降密切相关。睡眠碎片化是老年人最普遍的睡眠问题,但睡眠不稳定的机制仍然难以捉摸。在不同物种间观察到衰老过程中的碎片化睡眠,表明在整个系统发育树中存在保守的潜在机制。因此,了解为什么衰老的大脑不能连续睡眠,可能有助于改善老年人的睡眠质量。
研究人员假设睡眠质量下降可能是由于与睡眠/觉醒控制相关的神经回路障碍所致。现已证实,下丘脑分泌素/食欲素(Hcrt/OX)神经元活动与觉醒密切相关,并启动和维持觉醒状态。研究人员研究了Hcrt神经元的固有兴奋性是否发生改变,从而导致老年期间睡眠/觉醒状态的不稳定控制。
老年小鼠表现出睡眠碎片化和Hcrt神经元的明显缺失。在老年小鼠中,Hcrt神经元表现出更频繁的放电模式,驱动觉醒运动并破坏睡眠的连续性。老化的Hcrt神经元能够在光遗传刺激下引发更长时间的觉醒。这些结果表明,Hcrt神经元的过度兴奋性随着年龄的增长而出现。在基因识别的Hcrt神经元中,膜片钳记录揭示了年轻组和老年组之间不同的内在特性。老年Hcrt神经元具有去极化膜电位(depolarized membrane potential, RMP)的过度兴奋性,RMP与放电阈值之间的差异较小。表达ChR2-eYFP的老年Hcrt神经元对光遗传学刺激更敏感。电流注入后,老化的Hcrt神经元产生更多的小穗。从非Hcrt神经元突触后到Hcrt神经元的记录显示,在老年组中,对表达ChR2-eYFP的Hcrt神经元进行光遗传学刺激后,可靠地诱发时间锁定(time-locked)突触后电流(postsynaptic current, PSC)。
分析显示,老化的Hcrt神经元的特征是KCNQ2/3通道介导的复极M电流功能受损和KCNQ2的解剖丢失。单核RNA测序(snRNA-seq)揭示了分子适应,包括在老年Hcrt神经元中上调的prepro-Hcrt mRNA表达和一小部分Kcnq家族亚型Kcnq1/2/3/5。CRISPR/SaCas9介导的选择性破坏Hcrt神经元中的Kcnq2/3基因足以重现年轻小鼠与衰老相关的睡眠碎片化特征。M-电流的药理学增强使RMP复极,抑制老年Hcrt神经元的自发放电活动,并强化老年小鼠的睡眠稳定性。
图1 在衰老过程中,过度兴奋的Hcrt神经元导致小鼠睡眠不稳定
数据表明,促进觉醒的Hcrt神经元出现的过度兴奋性与老年小鼠的碎片化睡眠密切相关,这表明为Hcrt神经元活动定义的睡眠-觉醒转换阈值降低。研究证明,KCNQ2/3通道的下调损害复极,驱动Hcrt神经元的过度兴奋性,从而导致老年期间的睡眠不稳定。通过靶向老年小鼠KCNQ2/3通道的药物治疗可能是一种改善睡眠连续性的策略。
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