老年人时睡时醒的原因找到了！

睡眠不稳定与衰老和认知功能下降密切相关。睡眠碎片化是老年人最普遍的睡眠问题，但睡眠不稳定的机制仍然难以捉摸。在不同物种间观察到衰老过程中的碎片化睡眠，表明在整个系统发育树中存在保守的潜在机制。因此，了解为什么衰老的大脑不能连续睡眠，可能有助于改善老年人的睡眠质量。

研究人员假设睡眠质量下降可能是由于与睡眠/觉醒控制相关的神经回路障碍所致。现已证实，下丘脑分泌素/食欲素（Hcrt/OX）神经元活动与觉醒密切相关，并启动和维持觉醒状态。研究人员研究了Hcrt神经元的固有兴奋性是否发生改变，从而导致老年期间睡眠/觉醒状态的不稳定控制。

老年小鼠表现出睡眠碎片化和Hcrt神经元的明显缺失。在老年小鼠中，Hcrt神经元表现出更频繁的放电模式，驱动觉醒运动并破坏睡眠的连续性。老化的Hcrt神经元能够在光遗传刺激下引发更长时间的觉醒。这些结果表明，Hcrt神经元的过度兴奋性随着年龄的增长而出现。在基因识别的Hcrt神经元中，膜片钳记录揭示了年轻组和老年组之间不同的内在特性。老年Hcrt神经元具有去极化膜电位（depolarized membrane potential, RMP）的过度兴奋性，RMP与放电阈值之间的差异较小。表达ChR2-eYFP的老年Hcrt神经元对光遗传学刺激更敏感。电流注入后，老化的Hcrt神经元产生更多的小穗。从非Hcrt神经元突触后到Hcrt神经元的记录显示，在老年组中，对表达ChR2-eYFP的Hcrt神经元进行光遗传学刺激后，可靠地诱发时间锁定（time-locked）突触后电流（postsynaptic current, PSC）。

分析显示，老化的Hcrt神经元的特征是KCNQ2/3通道介导的复极M电流功能受损和KCNQ2的解剖丢失。单核RNA测序（snRNA-seq）揭示了分子适应，包括在老年Hcrt神经元中上调的prepro-Hcrt mRNA表达和一小部分Kcnq家族亚型Kcnq1/2/3/5。CRISPR/SaCas9介导的选择性破坏Hcrt神经元中的Kcnq2/3基因足以重现年轻小鼠与衰老相关的睡眠碎片化特征。M-电流的药理学增强使RMP复极，抑制老年Hcrt神经元的自发放电活动，并强化老年小鼠的睡眠稳定性。

图1 在衰老过程中，过度兴奋的Hcrt神经元导致小鼠睡眠不稳定

数据表明，促进觉醒的Hcrt神经元出现的过度兴奋性与老年小鼠的碎片化睡眠密切相关，这表明为Hcrt神经元活动定义的睡眠-觉醒转换阈值降低。研究证明，KCNQ2/3通道的下调损害复极，驱动Hcrt神经元的过度兴奋性，从而导致老年期间的睡眠不稳定。通过靶向老年小鼠KCNQ2/3通道的药物治疗可能是一种改善睡眠连续性的策略。

参考文献：LI Shi-bin, Damonte VM, CHEN Chong, et al. Hyperexcitable arousal circuits drive sleep instability during aging[J]. Science,2022,375:eabh3021.