癌症免疫治疗新视野：先天性淋巴细胞（上）

先天性淋巴细胞（innate lymphoid cell, ILC）家族由自然杀伤（NK）细胞、ILC1、ILC2和ILC3组成，它们参与对病毒、细菌、寄生生物和转化细胞的免疫反应。少数研究表明，非NK ILC可能不是绝对致瘤性的，它们有可能被用来驱动抗肿瘤反应。研究人员研究了ILC在癌症中的多种功能效应，并为未来ILC应用于癌症免疫治疗打开了新视野。

过去20年，免疫疗法彻底改变了癌症治疗。T细胞是第一个作为免疫治疗靶点的免疫细胞。靶向特定受体并作为免疫检查点抑制剂的单克隆抗体，发挥了强大、长期的抗肿瘤免疫反应。最近的自体嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）T细胞被开发用于治疗白血病和淋巴瘤。但这些疗法并未让很多患者获益，有必要探索下一代癌症免疫疗法。

T细胞本质上依赖于来自其他细胞（如先天细胞）的快速信号传递来引导它们的反应。如果要在攻克癌症和免疫治疗方面取得成功，关键可能是开发并有效利用先天系统和适应性系统。

有哪些先天性淋巴细胞？

ILC分为五个不同的细胞亚群：NK细胞、淋巴组织诱导（lymphoid-tissue inducer, LTi）细胞、ILC1、ILC2和ILC3。ILC1、IL2和ILC3主要驻留于组织内。

图1 ILC家族

ILC1和NK细胞都具有表达转录因子T-bet（由TBX21编码）、天然细胞毒性受体NKp46和分泌干扰素-γ（IFN-γ）的能力。NK细胞在免疫监视中发挥作用，但ILC1的分化显著。

ILC2相对同质，在大多数成体组织中形成稳定而持久的细胞群。它们的发育和维持依赖于转录因子GATA3。

ILC3都依赖于转录因子RORγt（由RORC编码），但根据其在小鼠和人类中表达的自然细胞毒性受体（natural cytotoxicity receptor, NCR）NKp46或在人类中表达的NKp44，将其分为更复杂的亚群。

辅助性ILC3可分为NCR-和NCR+ ILC3两个主要亚群。LTi细胞被认为是ILC3的一个独特谱系。该亚群在胚胎发生过程中启动次级淋巴结（lymph node, LN）和派尔斑的形成，LTi细胞的缺失与LN形成的缺失有关。

在成熟期，ILC3和LTi细胞组成性分泌IL-22。IL-22作用于粘膜上皮，诱导产生抗菌肽和表达紧密连接，并改善营养吸收。IL-22通过促进有益共生细菌在肠道定植以预防肠道炎症。

ILC如何在肿瘤微环境中募集？

募集免疫细胞进入肿瘤对于抑制肿瘤生长和有效清除癌细胞至关重要。免疫细胞从血液或淋巴向组织的运输受到无数趋化因子表达的精细控制，这些趋化因子形成局部梯度，引导进入组织。然后，组织中的定位和保留取决于整合素与选择素的组合，它们的表达通常由炎症信号调节。

ILC最初被认定为“组织驻留细胞”，但后来的证据表明，ILC与其他免疫细胞一样，在炎症条件下可以在器官内和器官之间迁移。与T细胞或NK细胞类似，ILC表达许多趋化因子受体、整合素和选择素，允许它们在体内适当流动，特别是向炎症部位迁移并调节自身功能。

过敏或细胞因子激发和病原体感染后观察到ILC转运。与健康捐赠者相比，癌症患者循环中ILC出现频率增加，可能表明ILC流向肿瘤。但其潜在机制仍有待进一步了解。

尽管组织中ILC扩增的机制尚不清楚，但ILC也可能通过原位增殖进行扩增。因此，肿瘤中浸润性ILC的聚集可能反映了组织内ILC的募集和局部扩增。

ILC的可塑性

ILC在炎症和肿瘤微环境中表现出可塑性。例如，转化生长因子β（TGF-β）已被证明可以控制唾液腺ILC1的发育，TGF-β信号的缺乏与ILC1相关标记物的丢失有关，如CD49a、CD103和CD69。

NK细胞和ILC1之间的这种可塑性并不局限于肿瘤环境。在寄生虫感染中，IL-12促进NK细胞转化为Eomes-ILC1样细胞（图1），在非酒精性脂肪肝中，IL-12与细胞毒性降低相关。目前尚不清楚ILC1是否能转分化为细胞毒性NK细胞。

在IL-1β和IL-23存在的情况下，ILC1已被证明转化为ILC3。在鳞状细胞癌患者中观察到这种可塑性，突出ILC1谱系适应局部肿瘤信号的能力。

在炎症期间，循环中很容易检测到ILC2的一个独特亚群——炎症ILC2（iILC2）。iILC2的特点是CD90低表达、ST2缺失和KLRG1高表达。

与NK细胞和ILC1相似，ILC2具有可塑性，可在人和小鼠体内转分化为ILC1和ILC3样细胞。iILC2优先对IL-25产生反应，后者在真菌感染后诱导RORγt和IL-17的表达。作为对IL-1β和IL-12的反应，ILC2下调GATA-3，从而降低它们产生IL-5的能力，上调T-bet及其IFN-γ的产生（图1）。

这些“ex-ILC2”在慢性炎症下形成。Ex-ILC2发生在慢性阻塞性肺病（COPD）患者的肺部和克罗恩病患者的肠道。ILC2可转化为表达RORγt、产生IL-17的ILC，以响应IL-1β和IL-23。ILC2转化为ILC3样细胞涉及TGF-β信号传导，它诱导ILC2上的IL-23受体表达，使其转分化为产生IL-17的细胞。

局部免疫监视与癌症-免疫平衡

人体不断受到生物因素（例如感染）和物理因素（例如辐射）的威胁，可能导致细胞损伤，损害基因组完整性，增加癌症风险。

抗原特异性T细胞在限制肿瘤形成中起主要作用，并通过免疫监视提供有效的防线。然而，缺乏T细胞的环境（例如，缺乏适应性免疫细胞的重组激活基因（Rag）缺陷小鼠，或缺乏适应性和先天性淋巴免疫细胞的Rag2-/-Il2gc-/-小鼠），抗体耗竭以去除宿主中的T细胞或调节抗原特异性T细胞的能力，强调其他淋巴细胞（如ILC）也必须具有通过类似免疫监视的机制限制肿瘤细胞的作用。

小鼠联体共生模型（parabiosis，两只小鼠共享免疫细胞）试验，揭示了组织中长期存在髓系和淋巴细胞亚群，尤其是ILC，可能使它们处于组织修复和预防感染的状态，并识别和消除新生癌细胞以控制肿瘤发展。

图2 ILC与癌症免疫

NK细胞可被视为CD8+ T细胞的天然对应物。与杀伤性T细胞不同，它们可以检测“自身”主要组织相容性复合体（MHC）I类表达的变化和应激诱导配体的变化，使它们能够控制异常细胞，如病毒感染和转化的细胞。

NK细胞特别适合识别免疫原性差的细胞。在功能上，NK细胞主要通过穿孔素和颗粒酶（图2）诱导靶细胞死亡，并配备有多种严格调控的激活和抑制受体，使其能够整合“自我”信号并消除致瘤细胞。

参考文献：Jacquelot  N, Seillet  C, Vivier E, et al. Innate lymphoid cells and cancer[J]. Nature Immunity,2022,23:371-379.