血友病B是一种 X 连锁遗传性出血性疾病，由编码凝血因子 IX (F9) 的基因突变引起，导致该蛋白质的产生减少。FLT180a（verbrinacogene setparvovec）是一种肝导向的腺相关病毒（AAV）基因疗法，它由合成衣壳（AAVS3）组成，其中包含编码凝血因子IX的功能增益变体Padua，能够使血友病B患者的因子IX水平恢复正常。
最近，由英国基因疗法先驱企业与英国伦敦大学学院、伦敦皇家自由医院等十余家医院合作开展的FLT180a基因疗法的1/2期临床试验结果发表于《新英格兰医学杂志》。
在这项多中心、开放标签、1/2期试验中，研究人员评估了不同剂量的FLT180a在重度或中度血友病B患者中的安全性和有效性。所有患者均接受糖皮质激素治疗，联合或不联合他克莫司进行免疫抑制，以降低载体相关免疫反应的风险。26周后，患者被纳入长期随访研究。主要终点是该基因疗法的安全性和有效性，在第26周通过因子IX水平进行评估。
10名患者接受四种不同剂量的药物输注：3.84×1011 vg/kg、6.40×1011 vg/kg、8.32×1011 vg/kg或1.28×1012 vg/kg。接受输注后，所有患者的因子IX水平均呈剂量依赖性增加。在中位随访27.2个月，10名患者中9名患者维持其因子IX活性。在数据截止日期（2021年 9月20日），5名患者的因子IX水平正常（51%~78%），3名患者的因子水平为23%~43%，一名患者的因子水平为260%。
图1 FLT180a在10名试验患者中的升序-降序自适应给药
在报告的不良事件中，约10%与FLT180a有关，24%与免疫抑制有关。肝转氨酶水平升高是最常见的FLT180a相关不良事件。在糖皮质激素减量后接受他克莫司治疗的患者中，转氨酶水平出现晚期升高。因子IX水平高的患者发生了严重的动静脉瘘血栓形成不良事件。
结论
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