肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种破坏性的神经退行性疾病，目前还没有治愈方法。利鲁唑（谷氨酸介导神经传递抑制剂）和依达拉奉（自由基清除剂）被批准用于治疗ALS，但只能适度减缓疾病进展。因此，正在开发新的治疗方法，不仅使用小分子化合物，还使用新的药物发现模式，如生物制剂（包括抗体）、再生药物、基因疗法、基因编辑技术、反义寡核苷酸和mRNA药物等。
ALS的特征是上下运动神经元合并受损，功能失调的星形胶质细胞在疾病发展中起到关键作用，表明正常的星形胶质细胞对运动神经元具有保护作用。
胶质细胞源性神经营养因子（Glial-cell-derived neurotrophic factor, GDNF）是运动神经元的有效生长因子，在ALS动物模型中，结合星形胶质细胞替换和GDNF释放的体外基因治疗策略可保护运动神经元。美国西达赛奈医学中心的Baloh等报道了该策略在18名ALS患者中的首次人体试验（1/2a期研究）。研究发表于《自然·医学》杂志。
来自发育皮层中的人神经祖细胞可以被广泛扩增并用表达GDNF的慢病毒转导；使用这种细胞系来源，Baloh等开发了一种符合现行药品生产管理规范（cGMP）的体外异基因治疗产品，命名为CNS10-NPC-GDNF。CNS10-NPC-GDNF可以输注到患者脊髓中，细胞在脊髓中存活并分化为星形胶质细胞。
研究团队进行了完整的转化研究，包括临床前动物数据（剂量范围研究、致瘤性和毒理学研究）和大型动物安全性研究（在18名ALS患者中进行了1/2a期剂量递增试验）。临床试验设计是，细胞只移植到单侧脊髓，另一侧未治疗的腿作为对照。随着时间的推移，ALS患者的两条腿通常以相似的速度失去运动功能（无论是快还是慢），因此这是一种评估治疗效果的有效方法。此外，这种治疗只需要一次性输注－因为细胞将会存活并在患者的一生中分泌GDNF。
Baloh等的研究主要安全终点是，在1年时治疗对腿部运动功能没有影响（与未治疗的腿相比）。次要终点是腿部力量下降。尽管这些差异在统计学上不显著，但高剂量组在所有时间点均显示出治疗腿的力量下降速度持续较慢。治疗后3年，一名患者在治疗侧的功能得到了显著保留。应该注意的是，大多数患者在治疗时患有晚期疾病；由于这种治疗采用了神经保护策略，因此更早开始治疗时，预期可能会有更好的结果。
死于疾病进展的13例患者的组织分析显示，在所有13例患者中移植细胞存活并表达GDNF。这表明仅1年的免疫抑制方案足以保护移植物长达3.5年。另一方面，尸检组织也显示在注射部位周围出现良性神经瘤（即大量增生的雪旺细胞），MRI没有发现。这些神经瘤可能是由于注射过程中对背根入髓区的损伤造成的，随后GDNF的释放可能会刺激受损的雪旺细胞增殖。
尽管大多数移植物都是在脊髓背角（手术入路的一侧）观察到的，但少数在腹角进行移植的患者没有负面影响。患者接受治疗的腿仍有功能，在腹角有一个大的移植物。背侧移植物导致一些患者出现疼痛，可用疼痛药物有效治疗。治疗的这些副作用必须结合ALS的致死性和患者的总体利益-风险特征进行评估。
在这项初步安全性研究的基础上，未来的研究将着眼于进行细胞注射，避免背根入髓区，并深入腹角，以保护运动神经元，还将着眼于治疗疾病处于早期阶段的患者。然而，ALS包括脊髓中的下部运动神经元和皮质中的上部运动神经元的丢失。当前试验的安全性数据、啮齿动物脊髓的临床前数据以及啮齿动物和非人灵长类运动皮质的进一步安全性数据，为CNS10-NPC-GDNF输注到人上部运动神经元铺平了道路。
总的来说，该研究表明，CNS10-NPC-GDNF可以安全地应用于患病脊髓，并且外源基因产物可以持续产生超过3年以上，而不会对腿部功能产生不利影响。因此，这种干细胞和基因联合治疗ALS的临床试验是成功的，为进一步的临床研究奠定了基础。
联系客服
