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微生物如何促进癌症生长和转移?

一项新研究表明,微生物群可以通过抑制免疫反应和诱导转移来促进癌症。

人体内有无数的微生物,事实证明肿瘤也是如此。在过去的5年中,研究者发现癌组织中包含有细菌和真菌的整个群落。现在看来,有些细菌可能是癌症的帮凶。

在《自然》杂志的一篇论文中,弗雷德·哈钦森癌症研究中心的Susan Bullman领导的团队报告说,在口腔和结直肠肿瘤中,细菌生活在癌细胞内(胞内菌),并促进其产生抑制免疫反应的蛋白质。微生物侵入者可能引发连锁反应,阻止免疫系统杀死癌细胞,也可能帮助癌症转移到身体其他部位。

Gustave Roussy研究所的肿瘤免疫学家Laurence Zitvogel说,这项研究并没有完全证实细菌在癌症中的作用,但它很有启发性。她说:“这表明结直肠和口腔肿瘤中的细菌可以主动扰乱免疫平衡。”

证实微生物可以导致肿瘤生长或扩散,可能会开辟新的途径,使癌症治疗更有效,例如用抗生素杀死细菌。由于每种癌症似乎都有一个独特的微生物组,研究者正在探索微生物是否可以作为诊断工具,通过血液样本早期检测癌症。

魏茨曼科学研究所癌症研究人员Ravid Straussman说,大多数癌症研究人员都认为肿瘤是无菌的。但大约十年前,布罗德研究所的一名博士后Straussman意外发现,当培养物中存在支原体细菌时,实验室中生长的人类胰腺癌和结直肠癌细胞对抗癌药物吉西他滨不再有反应。他发现,这种细菌通过产生一种分解吉西他滨的酶来“保护”细胞。

Straussman发现,通过向患有结肠癌的小鼠注射其他类型的细菌,包括大肠杆菌菌株,可以使吉西他滨对结肠癌小鼠无效,并且用抗生素治疗可以恢复药物的有效性。当研究了113个人类胰腺癌样本时,他发现76%的样本中含有产生药物分解(drug-chewing)酶的细菌,这就提出了一个问题,即它们是否导致了癌症耐药性。Straussman和他的同事正在计划一项临床试验,以测试抗生素是否能改善胰腺癌的治疗。

不久之后,加州大学圣地亚哥分校微生物组研究人员Gregory Sepich Poore博士正在寻找早期诊断胰腺癌的方法。他之所以这么做,是因为他的祖母死于胰腺癌,这种癌症通常由于诊断太晚而无法得到有效治疗。受到Straussman 2017年论文的启发,Sepich Poore开始搜索癌症基因组图谱(Cancer Genome Atlas)(一个大型人类癌症DNA数据库),寻找来自微生物的遗传物质片段。

2020年3月,他和同事报告,在他们研究的33种癌症中,每种癌症都存在微生物RNA和DNA,并且每种癌症都有独特的微生物组。该团队还在癌症患者的血液样本中发现了这些不同的微生物特征。根据他们的发现,Sepich Poore和Knight共同创办了一家通过血液样本检测早期癌症的初创公司——Micronoma。

2020年晚些时候,Straussman和他的同事证实,许多肿瘤都有独特的微生物组,并发现它们大多存在于癌细胞和免疫细胞内。

真菌也经常在肿瘤中驻留。发表在《细胞》杂志上的一项针对17000个肿瘤的研究中,加州大学圣地亚哥分校和魏茨曼团队发现了35种癌症中都有真菌。同样,每种癌症都与不同的物种组合有关,这有助于完善Micronoma的诊断工具。

该论文报道了另一个惊人的发现:真菌种类的特定组合与几种癌症的生存率较低相关,其中最常见的是卵巢癌和乳腺癌。另一个研究团队在《癌细胞》中报道了类似的情况:一种特殊细菌的存在似乎加速了胰腺癌患者的死亡。在没有这种特征的患者中,治疗后存活2年的概率增加了一倍。

但这些发现都没有显示真菌或细菌如何导致更坏的结果。现在,Bullman和她的同事通过研究从口腔癌患者身上取出的8个肿瘤和从结直肠癌患者身上取出的19个肿瘤,解决了这个问题。绘制微生物分布图显示,它们只在肿瘤的特定区域定植。这些受感染的区域含有高水平的蛋白质,这些蛋白质可以抑制抗癌T细胞或促进癌症生长。研究人员发现,T细胞聚集在这些区域之外,很少在内部发现。(相反,这些区域含有嗜中性粒细胞,这是一种可以对抗感染的免疫细胞)“可以想象,这些细菌以某种方式导致T细胞远离肿瘤。”罗格斯大学癌症微生物组研究员Martin Blaser说。

使用单细胞测序技术,研究人员发现细菌优先感染位于器官内表面的癌上皮细胞,只有梭杆菌(Fusobacterium)和密螺旋体(Treponema)细菌占优势的细胞往往表现出免疫抑制和促癌特征。

Bullman和她的同事还将梭杆菌与结肠癌球体(人类癌症的小型模型)嵌入到含有中性粒细胞的基质中共同培养,并将其与无细菌(bacteria-free)球体进行比较。当细菌存在时,中性粒细胞倾向于向癌细胞移动,就像在患者肿瘤样本中一样。研究人员发现,受感染的癌细胞从球体上脱落并迁移,Bullman认为这可能是癌细胞转移的信号。

Zitvogel说,这篇论文描绘了一幅关于微生物如何阻碍人体抵抗癌症的图景。尽管如此,她警告说,球体模型“是一种还原论方法”;人体拥有各种各样的免疫细胞库和多种多样有益的微生物组,可能还有其他机制阻止癌症转移。

参考文献:Sinha G. Tumors can teem with microbes. But what are they doing there?[J]. Science,2022,378:693-694.
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