新冠肺炎疫苗接种增强了人们的免疫力，疫苗的有效性和安全性在健康人群中已得到证明。不幸的是，免疫系统受损人群被排除在疫苗接种试验之外，包括因疾病（如炎症性风湿病）或治疗导致免疫功能受损的患者。因此，尚不清楚这些易感染人群接种疫苗的有效性和安全性。
2021年春季发表的初步观察结果显示，患有炎症性风湿病和其他免疫介导的炎症性疾病（immune-mediated inflammatory disease, IMID）的患者血清转化率很高，表明疫苗在这一人群中是有效和安全的。然而，炎症性风湿病患者的治疗仍面临许多重要问题。例如，目前尚不清楚用于治疗炎症性风湿病的药物在疫苗反应方面是否具有可比性。一些观察结果表明，利妥昔单抗、霉酚酸酯、环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿巴西普和糖皮质激素会对体液免疫反应产生负面影响，特别是在较高剂量下。其他问题包括在持续免疫抑制下如何获得持续的免疫保护，以及受影响的个体是否应该比没有免疫抑制的个体更频繁地接种疫苗。
一个相关的问题是，在接种疫苗前后和接种期间是否应暂停某些药物，特别是在接受利妥昔单抗高强度免疫抑制的患者中是否可以实现免疫反应。这个问题特别重要，因为早期证据表明，接受利妥昔单抗治疗的患者感染新冠病毒后导致严重和潜在致命结果的风险增加，以及B细胞的持续耗竭与疫苗反应不足有关。
2022年发表的研究结果为解决其中一些问题提供了答案。阿姆斯特丹大学的Wieske等分析了大量IMID患者在第二次和第三次接种疫苗后的体液免疫反应，包括类风湿关节炎、脊椎关节炎、结缔组织病和血管炎等炎症性风湿病患者，这些患者单独或联合使用全身免疫调节和/或免疫抑制药物治疗。
研究人员分析了接种个体血清中抗新冠病毒免疫球蛋白的浓度和诱导的中和抗体。这项研究有几个显著结果。这些个体的体液免疫反应不因疾病的不同而不同。尽管在患有炎症性风湿病的患者血清中抗新冠病毒抗体的浓度略低于没有炎症性风湿病的人群，并且在第三次接种后没有增加，但患有或没有炎症性风湿病的个体之间的血清转化率没有差异。
重要的是，与炎症性风湿病患者尤其相关，无论抗新冠病毒抗体的浓度如何，中和能力（针对原始新冠病毒株WA1/2020）以及在再次暴露于抗原后产生快速和充分免疫反应的能力在有或无炎症性风湿病的个体之间没有差异。因此，研究表明，炎症性风湿病患者感染和发展为严重疾病的风险并未增加。然而，研究结果还表明，与其他治疗相比，在使用霉酚酸酯、鞘氨醇-1-磷酸受体抑制剂或利妥昔单抗的持续治疗下，血清转化率较低，尤其是利妥昔单抗，即使重复接种也无法改变这种情况。
利妥昔单抗对炎症性风湿病患者成功接种疫苗提出了挑战。尽管对某些患者而言，似乎可以将利妥昔单抗的长期治疗改为不同的治疗方案，从而获得免疫保护，但在其他情况下，如ANCA相关血管炎（AAV）的诱导缓解和维持中，这种方法不一定可行。然而，建议对必要的利妥昔单抗疗法进行修改以达到疫苗接种反应，也应考虑到利妥昔单抗治疗下疫苗诱导保护作用的有限性。毕竟，为了获得足够的免疫力，靶向细胞免疫和体液免疫同样重要。
在接受利妥昔单抗治疗的患者中，疫苗诱导的体液免疫受损，但有证据表明细胞免疫并非如此。2022年，Diakonhjemmet医院的Jyssum等发表了一项研究结果，分析了在接受利妥昔单抗治疗的同时重复接种疫苗的类风湿关节炎患者中的体液和细胞免疫情况。结果证实，接受利妥昔单抗治疗的患者比接受其他治疗的患者血清转化的可能性更小。然而，在第二次接种疫苗后，21.8%的患者具有抗新冠病毒抗体，53%的患者具有CD4+ T细胞反应，多达74%的患者有CD8+ T细胞反应。在最后一次利妥昔单抗给药后6-9个月第三次接种疫苗，所有患者都可检测到T细胞反应。数据还表明，即使在缺乏体液免疫反应的情况下，大多数患者也会产生保护性T细胞反应。因此，没必要因担心缺乏疫苗保护作用而停用利妥昔单抗。
外周B细胞数量在利妥昔单抗治疗后的最早4个月开始恢复。出于这个原因，目前欧洲抗风湿病联盟（EULAR）建议疫苗接种应在利妥昔单抗治疗后最早4个月进行。然而，从利妥昔单抗治疗到外周B细胞出现的时间间隔可能不同。因此，仅在4个月后接种疫苗的建议并不一定是安全的，因为如果没有B细胞，就不会有体液免疫反应，而且在许多患者中，4个月的时间可能不足以让外周B细胞再次出现。Jyssum等确定了体液免疫反应与上一次利妥昔单抗给药间隔之间的相关性，但没有给出表明疫苗成功接种的可靠参数。
柏林夏里特医学院的Stefanski等发表的结果确定了这一参数。他们研究了在接受利妥昔单抗治疗的类风湿关节炎或AAV患者中接种疫苗后的抗体和T细胞反应，并将反应与外周B细胞计数相关联。他们的发现表明，每微升血液中至少有10个B细胞是建立疫苗诱导足够的体液和细胞免疫反应的阈值。因此，外周B细胞计数可作为正在接受B细胞耗竭治疗的炎症性风湿病患者疫苗成功接种的初始生物标志物。
总之，过去一年发表的三项研究证实了新冠肺炎疫苗在炎症性风湿病患者中的有效性。炎症性风湿病患者可以安全和成功地接种疫苗，从而获得一定程度的免疫保护并恢复正常生活。
参考文献：Skapenko, A., Schulze-Koops, H. COVID-19 vaccination in individuals with inflammatory rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol (2022). https://doi.org/10.1038/s41584-022-00892-3
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