端粒缩短被认为促进了人类年龄相关疾病，但端粒长度如何影响人类疾病仍是个谜。美国格拉德斯通心血管病研究所的Theodoris等人发现，在携带人类基因突变的小鼠中，端粒缩短导致了钙在心脏瓣膜和血管内的致死性累积。
在钙化性主动脉瓣疾病（calcific aortic valve disease，CAVD）患者的淋巴细胞中，端粒是缩短的，但仍不清楚端粒缩短是否为致病原因。CAVD可引起钙在心脏瓣膜和血管内累积，在人类中可由NOTCH1基因的一对等位基因之一突变引起。然而，NOTCH1基因杂合的小鼠仍可避免发生该病。也就是说，相应蛋白表达量减半可引起人类疾病，但不会使小鼠发病。实验室小鼠通常有比人类更长的端粒。研究者认为，更长的端粒可保护小鼠免于发生年龄相关疾病（如CAVD）。研究者建立了一种新的小鼠模型：有更短的端粒；NOTCH1基因的一个拷贝缺失。
研究者证实，在NOTCH1单一等位基因缺陷小鼠中，端粒缩短足以引起年龄相关心血管疾病（涉及主动脉瓣过早钙化），该表型非常类似于NOTCH1单一等位基因缺陷引起的人类疾病。此外，研究者猜想，端粒长度可解释疾病严重程度的差异。一些携带NOTCH1突变的患者可能在其50多岁时发生CAVD，而另一些患者可能在出生时便表现出瓣膜异常。在小鼠模型中，具有最短端粒的小鼠出现最大程度的心脏损害，一些甚至像新生儿一样表现出瓣膜疾病的体征。端粒缩短、NOTCH1单一等位基因缺陷的小鼠中的基因失调类似于人类NOTCH1杂合内皮细胞中促炎基因网络的改变。失调基因主要集中在与端粒接触的启动子（telomere-contacting promoter），这提示了基因表达稳态调节依赖于端粒的潜在机制。
该研究结果揭示了端粒长度在年龄相关人类疾病小鼠模型中的关键作用。该研究不仅为今后验证靶向药物提供了体内模型，还为建立其他人类疾病小鼠模型提供了潜在解决办法。
参考文献：Journal of Clinical Investigation 2017;127:1683-1688
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