江苏省扬州大学及美国Rush大学医学中心的徐秀龙教授带领的研究团队发现,体外实验显示来氟米特能够使胰岛素受体增敏,提示这种药物除了用于治疗类风湿关节炎(RA),可能对糖尿病也有治疗作用。
2型糖尿病是重大的公共卫生问题。RA患者往往缺乏体力活动,并且循环中有大量的炎性细胞因子,因此,合并RA的糖尿病患者可能比不合并RA的患者有更严重的高血糖症。而且,RA患者患2型糖尿病和肥胖症的风险本来就显著高于没有罹患RA的人。如果有药物能够同时控制RA和高血糖,就可以极大改善同时患有这两种疾病的患者的病情。
p70核糖体蛋白S6激酶(p70 ribosomal protein S6 kinase,p70S6K;即S6K1)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它的作用是使胰岛素受体底物(insulin receptorsubstrate-1,IRS-1)磷酸化,从而使胰岛素受体敏感性下降,从而出现高血糖。在营养过剩的情况下,会引起S6K1过度激活,从而导致高血糖和2型糖尿病。
来氟米特是一种治疗RA的口服药,其在胃肠道、血浆和肝脏中会迅速而完全地转化为活性代谢产物A77 1726。既往研究显示,A77 1726是S6K1的抑制剂。那么,来氟米特是否有可能控制高血糖、让胰岛素受体增敏呢?
对此,徐秀龙教授带领的研究团队发现:A77 1726增加了S6K1的磷酸化水平,增加了胰岛素受体酪氨酸磷酸化,增强了胰岛素刺激的葡萄糖摄取,并增强了胰岛素刺激的葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter type 4,GLUT4)易位至细胞的质膜。
最后,研究人员在ob/ob小鼠和高脂饮食(high-fat diet,HFD)诱导的糖尿病小鼠模型中探索了来氟米特的降糖作用。在ob/ob小鼠和HFD喂养小鼠的糖耐量试验和胰岛素耐受试验中,来氟米特治疗使血糖水平正常化,并克服了胰岛素抵抗,对正常饮食的小鼠则没有影响。
该研究发现:在体外,A771726通过抑制S6K1活性,增加了胰岛素受体敏感性及葡萄糖摄取,并可刺激糖原合成、抑制糖异生,从而改善葡萄糖代谢;在体内,来氟米特可控制高血糖和提高胰岛素敏感性。
▲来氟米特介导的降糖作用机制
来氟米特是一种新型免疫抑制剂,已被批准的适应症分别为类风湿关节炎和狼疮肾炎。该研究挖掘出了来氟米特的另一个潜在用途:治疗2型糖尿病,这对于合并2型糖尿病的RA患者来说,无疑是个令人兴奋的好消息。
参考文献:Journal of Endocrinology 2018;237:43-58
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