▲Catherine Wu和Nir Hacohen观察T细胞应答的图像
过去4年来，三项独立的临床研究均显示，使用不同方法、针对每个患者制造的个体化疫苗，在黑素瘤患者身上的初步试验取得了良好的疗效，所有患者的免疫系统都能够识别和靶向肿瘤细胞。这在业内引起了极大的反响，或将开启肿瘤个体化治疗的大门。
在快速增殖的过程中，肿瘤细胞来不及修复DNA在复制过程中出现的错误，便产生突变，因此肿瘤细胞表面会出现许多新的突变蛋白，这被称为肿瘤新抗原。
美国哈佛大学附属丹娜法伯癌症研究院的Catherine Wu说道，“肿瘤新抗原一直被认为是非常重要的，但是我们以前没有工具可以对它们进行研究。”得益于生命科学和计算机科学的发展，科学家现在可以对新抗原进行深入的研究。首先，新一代测序技术的发展，使得对肿瘤细胞和正常细胞基因组的快速测序成为可能，同时也能够发现肿瘤细胞和正常细胞之间的差异，从而发现新抗原。其次，复杂的计算机算法可以帮助我们确定纳入疫苗中的最佳新抗原。最后，制造工艺的进步使人们能够迅速生产出多种多样的分子，用于疫苗制造。因此，直到现在才真正出现新抗原疫苗用于肿瘤的个体化治疗。
这些新抗原是肿瘤细胞所特有的，因此成了区分肿瘤细胞和正常细胞的理想选择。此外，每个患者身上的肿瘤出现的突变都不尽相同，通过测序可以寻找每个患者特有的突变，制造出个性化的肿瘤疫苗，做到真正的对症下药。另一种免疫疗法是检查点抑制剂，它可以阻止肿瘤细胞对机体免疫系统的抑制，可与新抗原疫苗联合使用形成互补，尤其是对于较大的肿瘤或转移性肿瘤。
到目前为止，新抗原疫苗在三项临床研究中都取得了良好的效果。第一项临床试验由前华盛顿大学医学院教授、现就职于宾夕法尼亚大学的肿瘤学家Gerald Linette领衔，结果已于2015年发表。该研究小组通过过滤受试者的血液得到树突状细胞的前体，并在体外使其成熟，然后暴露于模拟患者体内肿瘤细胞突变而合成的多肽抗原，最后通过静脉输注的方式将这些细胞重新输入患者体内。结果发现，受试者体内的T细胞成功对肿瘤新抗原产生了免疫应答。另外两项临床试验均发表于2017年7月份，分别由丹娜法伯癌症研究院的Catherine Wu教授和Hacohen教授，以及德国古腾堡美因茨大学的Ugur Sahin教授领衔完成。Catherine Wu和Hacohen教授领衔的团队使用的是多肽疫苗。在该试验中，6名黑色素瘤患者接种了包含20种不同新抗原的多肽片段疫苗。结果显示，4名患者在接受疫苗两年半后癌症痊愈。另外2名患者在接受了免疫检查点抑制剂治疗后，肿瘤也完全消失。而Ugur Sahin教授的研究小组使用的是RNA疫苗，他们制造了含有10种不同的编码新抗原的RNA片段，并在13位黑色素瘤患者身上展开了试验。结果显示，9名患者在12个月～23个月的随访期后癌症痊愈，其中一名患者联合使用了免疫检查点抑制剂。
▲新抗原疫苗治疗前（左）后（右），黑色素瘤细胞的计算机可视化。接种疫苗后，大约四分之三的肿瘤细胞死亡（红色）。
虽然新抗原疫苗取得了良好的效果，但是，仍有很多技术细节需要解决，如疫苗接种的剂量和时间、最佳佐剂、如何更好地联合免疫检查点抑制剂等其他疗法、肿瘤微环境对免疫系统功能的影响等。疫苗的生产时间也是另一个亟待解决的问题。目前，Catherine Wu和Hacohen教授以及Ugur Sahin教授的团队都需要约3个月的时间来制造疫苗。这对于癌症晚期患者来说是很难接受的，因为在此期间病情很可能会出现明显的进展。
肿瘤新抗原疫苗被认为是一种很有前途的癌症治疗方法，人们非常希望该疗法能够发挥其潜力。我们也期待后续试验能取得好结果，早日为患者带来高效、安全的真正个性化的肿瘤疫苗。
参考文献：Nature 2017;552:S76-S77
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