二甲双胍，再证是神药！复旦学者发现其可抗癌，给糖尿病患者提供多重保护

复旦大学生物医学研究院施扬、石雨江教授团队最近发现：高血糖通过降低机体抑癌能力，从而导致糖尿病患者肿瘤发生风险增加；而常用降糖药物二甲双胍能给糖尿病患者带来抗癌保护。

糖尿病增加患癌风险

糖尿病是一种复杂的代谢综合征，其特征是长期的高血糖，经常伴有危及生命的并发症。流行病学研究表明，糖尿病也会增加患癌的风险。高血糖水平可能是导致糖尿病与癌症之间联系的主要因素，但对于这种联系的分子基础以及高糖状态如何驱动导致癌症表型的遗传和/或表观遗传改变，还知之甚少。

高血糖让抑癌功能出现障碍

研究人员展示了高血糖条件对DNA 5-羟甲基化的不利影响。研究人员确定，肿瘤抑制因子TET2是AMPK的底物，AMPK可诱导TET2蛋白99位丝氨酸的磷酸化，从而稳定肿瘤抑制因子。血糖水平升高会阻碍AMPK介导的99号位丝氨酸磷酸化，导致TET2不稳定，随后引起5-羟甲基化胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）的下降，以及TET2在体内和体外的肿瘤抑制功能障碍。

二甲双胍的抗癌秘密

研究人员使用抗糖尿病药物——二甲双胍进行治疗，发现可以保护AMPK介导的99号位丝氨酸磷酸化，从而提高TET2稳定性和5hmC水平。这些发现定义了一种新的调节TET2稳定性的“磷酸开关”，以及一种将血糖和AMPK-TET2-5hmC联系起来的调控通路，该通路将糖尿病和癌症联系在一起。该研究还揭示了二甲双胍介导肿瘤抑制的通路。

因此，该研究提供了一个新的模型，即不良体内环境（如高血糖）如何直接将表观基因组重编程为致癌状态，并为癌症预防和治疗提供了一潜在的策略。

参考文献：Nature 2018;559:637-641

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