在我们的星球上,得益于地球的自转、公转,有了昼夜交替、四季更迭,让我们赖以生存的环境也随之出现周期性变化——光照、温度、湿度、食物无一不是如此。为了适应环境节律性变化带来的生存压力,地球上的生物体进化出了相应节律来使自己的生命活动与之同步——这就是生物钟。植物开花结果、鱼儿洄游产卵、候鸟迁徙过冬无不是生物钟的安排,人类的行为、生理也呈现出规律变化,运转周期接近地球自转一圈的时间。正是由于生物钟的存在,我们才形成了睡眠-苏醒循环。
当光线照进视网膜,光信号经过转导到达脑内的视交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN),这里是生物钟的中枢起搏器,被称为主时钟,它控制着外周组织的子时钟,让生物节律在身体所有细胞组织中震荡,共同调节生理活动。子时钟存在于SCN以外的所有组织中,比如心、肝、肾。最近,美国加利福尼亚大学生物化学系的Paolo Sassone-Corsi等发现:肝脏的子时钟并非完全依赖于主时钟,它有部分自主功能,即使身体其他组织的生物钟功能全部消失,肝脏内与代谢有关的生物钟仍能直接感受光暗周期而运转;但是,如果光暗周期消失,陷入持续黑暗,那么肝脏的自主生物钟也将停摆。
Paolo等研究人员利用敲除了时钟基因Bmal1的小鼠(这种小鼠失去了生物钟节律),令其仅肝脏表达BMAL-1,重建肝脏生物钟。高通量转录组和代谢组学分析显示:野生型小鼠(生物钟完整)的肝脏中,Bmal1依赖型代谢物有近200种;令人惊讶的是,当其他组织生物钟停摆,仅肝脏生物钟在BMAL-1作用下重建时,38种(19%)野生型肝脏生物钟代谢物仍在表达,其中多为肽、氨基酸和碳水化合物。肝脏对于NAD+补救合成途径及糖原转换之类的代谢过程有独立的昼夜节律。
注:NAD+,中文叫做烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,在所有活细胞中都存在,在糖酵解、糖异生、三羧酸循环和呼吸链中有着不可替代的作用,主要有2种作用:①帮助将营养素转换为能量;②作为辅助分子参与其他生物活性蛋白质的调节。
然而研究还发现,尽管他们造出的这种仅肝脏表达BMAL-1的小鼠恢复了部分节律,但生物钟基因的转录只有正常的约10%,而且,在持续黑暗、没有光-暗周期的情况下,生物钟基因的表达也消失了。
因此,可以说肝脏生物钟有一部分的自主性,但其完整的生物钟依赖于其他组织生物钟发出的信号来远程控制。既往研究已经发现,当胰岛β细胞的生物钟基因被敲除,肝脏内的胰岛素信号也被打断;肺腺癌会远程影响肝脏生物钟的稳态。
而且,光-暗周期对于组织自主生物钟功能也是必要的,光线能够直接控制以肝脏为代表的外周组织的生物钟。
有科学家做过这样的试验:当去除肝脏的生物钟后,葡萄糖、脂质、氧化通路的震荡通通消失。
保护肝脏,从给肝脏正常的昼夜节律开始吧!
(报道:白蕊)
Cell 2019;177:1448-1462
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