血脑屏障对于正常的神经功能是至关重要的，它保护大脑免受病原体的侵袭，并严格控制脑脊液的组成。神经元的健康与血脑屏障提供能量、清除废物和防御外周病原体的能力直接相关。因此，脑血管病变是老年人认知能力下降的强预测因子。大多数阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)患者(90%)沿脑血管有淀粉样蛋白沉积，这种病理状态称为淀粉样脑血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）。CAA损害血脑屏障功能，容易引发脑缺血、微出血和感染，从而促使认知能力下降。载脂蛋白（APOE4）基因是CAA的最强遗传风险因素，但这种遗传易感性的潜在机制尚不清楚。
近日，美国麻省理工学院的研究团队利用体外人血脑屏障的重建，揭示了APOE4导致CAA的致病机制。研究成果在线发表于《自然·医学》杂志上。
人血脑屏障是通过三种类型细胞的相互作用而形成的：脑内皮细胞(brain endothelial cells，BECs)、周细胞和星形胶质细胞。为了体外模拟血脑屏障，研究人员开发了一个诱导多能干细胞为基础的三维模型，将多能干细胞诱导分化为BECs、周细胞样壁细胞和星形胶质细胞，体外重塑人体血脑屏障的解剖和生理特性。与CAA相似，研究人员发现体外血脑屏障中APOE4的淀粉样蛋白的沉积明显多于APOE3。
△从IPSCs诱导形成血脑屏障
进一步实验表明，钙调神经磷酸酶-活化T细胞核因子（NFAT）和周细胞样壁细胞中APOE的异常调控导致APOE4相关的CAA病理变化。在人类大脑中，APOE和NFAT在APOE4携带者的周细胞中选择性地失调，钙调神经磷酸酶-NFAT信号的抑制在体内外降低了APOE4相关的CAA病理。
研究结果为临床疾病治疗提供了新的见解，揭示了周细胞在APOE4介导的CAA中的作用，并强调了钙调神经磷酸酶-NFAT信号是CAA和阿尔茨海默病的治疗靶标。
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